Doenças da vesícula biliar e das vias biliares

Como se forma a bílis e porque falha

O hepatócito secreta bílis contra um gradiente, exportando ácidos biliares pela bomba BSEP, fosfolípidos pela MDR3 e colesterol para o canalículo. A bílis é depois concentrada na vesícula e libertada no duodeno pela contração vesicular mediada pela colecistocinina (CCK), com relaxamento do esfíncter de Oddi. Quase todas as doenças deste capítulo se explicam por uma perturbação num destes passos: sobressaturação e nucleação (litíase), obstrução do fluxo (colestase extra-hepática) ou destruição imunomediada do epitélio ductal (colangiopatias).

Litogénese: o triângulo de Admirand

Os cálculos de colesterol formam-se quando coincidem três condições. Primeira, sobressaturação da bílis em colesterol, por excesso de secreção de colesterol ou défice relativo de ácidos biliares e fosfolípidos que o mantêm em solução micelar. Segunda, nucleação acelerada, favorecida por proteínas pró-nucleantes como a mucina. Terceira, hipomotilidade vesicular, que dá tempo aos microcristais para agregarem, típica da gravidez, do jejum prolongado, da nutrição parentérica e dos análogos da somatostatina. A perda de peso muito rápida e a cirurgia bariátrica mobilizam colesterol e aumentam transitoriamente o risco. Os cálculos pigmentares negros resultam do excesso de bilirrubina não conjugada na bílis (hemólise crónica, eritropoiese ineficaz, cirrose), que precipita como bilirrubinato de cálcio. Os castanhos formam-se in situ nas vias biliares, onde a estase e a infeção bacteriana desconjugam a bilirrubina através da beta-glucuronidase bacteriana, ligando-se à litíase intra-hepática e às colangiopatias.

Da cólica à colangite: a cascata da obstrução

Quando um cálculo bloqueia o cístico, a contração vesicular contra a obstrução gera a dor visceral da cólica biliar, que cede quando o cálculo recua. Se a obstrução do cístico persiste, a distensão e a inflamação química, depois bacteriana, dão a colecistite (matéria do capítulo cirúrgico). Se o cálculo migra para o colédoco, obstrui o fluxo e sobe a pressão biliar; a bílis conjugada reflui para o sangue e surge a icterícia obstrutiva com bilirrubina direta, fosfatase alcalina e GGT elevadas. A colangite aguda acrescenta a este cenário a infeção da bílis estagnada: com a pressão intraductal elevada, as bactérias e as endotoxinas translocam para a circulação sistémica (refluxo colangiovenoso e colangiolinfático), o que explica a rápida evolução para bacteriemia, sépsis e choque. É por isto que a colangite não se trata só com antibiótico: sem descompressão da via biliar a pressão mantém o refluxo séptico.

Colangite biliar primária: destruição dos ductos pequenos

A CBP é uma colangiopatia autoimune dirigida contra as células epiteliais dos ductos biliares intra-hepáticos de pequeno calibre. O autoantigénio dominante é o complexo piruvato-desidrogenase (PDC-E2) da membrana mitocondrial interna, o mesmo epítopo reconhecido pelo anticorpo antimitocondrial (AMA). A lesão caracteriza-se por colangite destrutiva não supurativa com granulomas (a chamada lesão ductal florida) e infiltrado linfocitário. A destruição progressiva dos ductos leva a ductopenia, retenção de ácidos biliares hidrofóbicos citotóxicos e colestase crónica, que evolui em anos para fibrose biliar e cirrose. A retenção de ácidos biliares e a ativação de vias como a autotaxina e o ácido lisofosfatídico ajudam a explicar o prurido, sintoma central e por vezes desproporcionado ao grau de doença hepática.

Colangite esclerosante primária: fibrose dos ductos grandes

A CEP é uma doença fibro-inflamatória progressiva dos ductos de médio e grande calibre. A inflamação periductal desencadeia deposição concêntrica de colagénio (fibrose "em casca de cebola") que estreita segmentos ductais, alternando estenoses com dilatações a montante, o padrão multifocal que a imagem traduz. A estreita ligação à doença inflamatória intestinal aponta para uma origem imunomediada com participação da microbiota e da circulação êntero-hepática ("eixo intestino-fígado"), embora a etiologia exata permaneça por esclarecer. A inflamação e a colestase crónicas criam um terreno de displasia biliar, que sustenta o risco elevado de colangiocarcinoma, distintivo desta doença.

Colangite associada a IgG4

Faz parte da doença relacionada com IgG4, uma fibrose inflamatória rica em plasmócitos IgG4 com fibrose estoriforme e flebite obliterante. Acompanha muitas vezes a pancreatite autoimune tipo 1, produzindo massas e estenoses que imitam o cancro do pâncreas e o colangiocarcinoma. Ao contrário da CBP e da CEP, a inflamação é exuberantemente sensível ao corticoide, o que a torna reversível quando reconhecida a tempo.

Ler a analítica da colestase

O primeiro passo é reconhecer o padrão colestático: elevação predominante de fosfatase alcalina (FA) e gama-glutamil-transferase (GGT), com transaminases relativamente poupadas. A GGT alta confirma origem hepatobiliar da FA elevada (afasta origem óssea). A bilirrubina pode estar normal na colestase precoce e sobe quando há obstrução significativa ou doença avançada. Uma vez estabelecida a colestase, a pergunta seguinte é anatómica: intra ou extra-hepática?

A ecografia abdominal é o exame de primeira linha e responde a essa pergunta. Se mostra via biliar dilatada (colédoco acima de 6-7 mm, mais com a idade e após colecistectomia), a colestase é provavelmente extra-hepática/obstrutiva e há que procurar a causa (cálculo, estenose, tumor). Se as vias não estão dilatadas, a causa é provavelmente intra-hepática e a investigação vira-se para a autoimunidade, os fármacos e as doenças infiltrativas.

Suspeita de coledocolitíase: estratificar antes de agir

Perante suspeita de cálculo no colédoco, a guideline da ASGE de 2019 propõe estratificar a probabilidade em vez de mandar todos para CPRE:

• Alto risco (mais de 50%), qualquer um dos seguintes: cálculo visível na via biliar principal na ecografia ou TC; bilirrubina total acima de 4 mg/dL com colédoco dilatado; ou colangite aguda clínica. Estes doentes seguem diretamente para CPRE, que é ao mesmo tempo diagnóstica e terapêutica.
• Risco intermédio (10 a 50%): alterações das provas hepáticas, idade superior a 55 anos ou colédoco dilatado na imagem, sem os critérios de alto risco. Estes precisam de um exame confirmatório menos invasivo antes da CPRE: colangio-RM (colangiopancreatografia por RM) ou ecoendoscopia (EUS), ou colangiografia intraoperatória.
• Baixo risco (menos de 10%): sem qualquer preditor. Não precisam de imagem biliar adicional e podem ir para colecistectomia se indicada.

O racional é poupar a CPRE, um procedimento com risco de pancreatite pós-CPRE, aos doentes que não têm cálculo. A colangio-RM é o exame não invasivo de eleição para ver a árvore biliar sem contraste nem radiação.

Erro frequente: pedir CPRE só porque a ecografia mostrou litíase vesicular e as provas hepáticas estão ligeiramente alteradas. Sem critério de alto risco, o caminho correto é a colangio-RM ou a EUS primeiro.

Colangite aguda: os critérios de Tóquio

A tríade de Charcot (febre, icterícia e dor no hipocôndrio direito) tem alta especificidade mas baixa sensibilidade: só está completa numa minoria dos doentes, pelo que a sua ausência não exclui colangite. Os Critérios de Tóquio (TG18) formalizam o diagnóstico exigindo evidência de três domínios: inflamação sistémica (febre ou leucocitose/PCR elevada), colestase (icterícia ou provas hepáticas alteradas) e imagem compatível (dilatação biliar ou causa demonstrada). A pêntade de Reynolds (Charcot mais hipotensão e alteração do estado de consciência) sinaliza colangite grave/supurativa. O TG18 gradua a gravidade em Grau I (ligeira), Grau II (moderada) e Grau III (grave, com disfunção de órgão), o que orienta a urgência da drenagem.

Colangite biliar primária

Suspeita-se de CBP numa mulher de meia-idade com colestase (FA/GGT altas), prurido e fadiga. O diagnóstico assenta na combinação de colestase com AMA positivo (presente em cerca de 90-95% dos casos), sendo alternativa a positividade de anticorpos anti-nucleares específicos (anti-sp100, anti-gp210). Com colestase e AMA positivo, a biópsia hepática não é necessária na maioria dos casos; reserva-se para dúvidas (AMA negativo, suspeita de sobreposição com hepatite autoimune ou de outra etiologia). A IgM costuma estar elevada.

Colangite esclerosante primária

Suspeita-se de CEP num homem jovem com colestase, sobretudo se tem doença inflamatória intestinal. O exame chave é a colangio-RM, que mostra o padrão típico de estenoses multifocais alternando com dilatações, dando o aspeto "em contas de rosário" (beaded). A CPRE fica reservada para quando é preciso intervir sobre uma estenose dominante. A biópsia raramente é necessária, exceto para excluir a variante de pequenos ductos (colangiografia normal) ou a sobreposição com hepatite autoimune. Todo o doente com CEP sem diagnóstico prévio de DII deve fazer colonoscopia com biópsias, porque a colite pode ser silenciosa. Perante colestase com estenoses, é obrigatório afastar colangite associada a IgG4 (dosear IgG4 sérica) e colangiocarcinoma.

Litíase e cólica biliar

A colelitíase assintomática não se trata: a maioria nunca dá sintomas e a colecistectomia profilática não se justifica na população geral. Na cólica biliar o tratamento agudo é sintomático, com analgesia (AINE ou opióide) e antieméticos; a decisão de colecistectomia eletiva (via cirúrgica) toma-se pela recorrência dos sintomas. A dissolução oral com ácido ursodesoxicólico e a litotrícia têm hoje papel muito residual, limitado a doentes selecionados inoperáveis com cálculos de colesterol pequenos e vesícula funcionante.

Coledocolitíase e colangite: desobstruir

Na coledocolitíase, o objetivo é limpar a via biliar, habitualmente por CPRE com esfincterotomia e extração do cálculo, seguida de colecistectomia (nos que têm vesícula) para evitar recorrências. A abordagem médica peri-procedimento inclui fluidos, correção de coagulopatia e vigilância de pancreatite pós-CPRE.

A colangite aguda é uma emergência com dois pilares que andam juntos: antibioterapia empírica dirigida a Gram-negativos e anaeróbios entéricos, com ajuste depois às hemoculturas, e drenagem biliar. O ponto que os Critérios de Tóquio (TG18) sublinham é o timing da drenagem conforme a gravidade: na doença grave (Grau III) e na que não responde ao tratamento inicial, a descompressão é urgente, de preferência endoscópica por CPRE; nos casos ligeiros pode ser eletiva após estabilização. Ressuscitação hemodinâmica e suporte de órgão completam o cuidado do doente séptico.

Colangite biliar primária

O tratamento de primeira linha é o ácido ursodesoxicólico (UDCA), na dose de 13 a 15 mg/kg/dia, em todos os doentes com CBP e provas hepáticas alteradas, independentemente do estádio (AASLD 2018; EASL 2017). O UDCA é um ácido biliar hidrofílico que substitui os ácidos hidrofóbicos citotóxicos, melhora a colestase, atrasa a progressão histológica e, quando há boa resposta bioquímica, aproxima a sobrevivência da população normal. A resposta avalia-se aos 12 meses pela normalização/descida da FA e da bilirrubina (critérios como Paris ou POISE); a má resposta identifica os doentes que precisam de terapêutica de segunda linha.

O panorama da segunda linha mudou muito e é preciso ter atenção às atualizações. O ácido obeticólico, agonista do recetor FXR, foi durante anos a única opção de segunda linha, mas a sua autorização foi revogada na União Europeia (agosto de 2024) por não confirmação do benefício clínico (o ensaio confirmatório 747-302 não mostrou vantagem sobre placebo nos desfechos de morte/transplante/descompensação, e a EMA declarou que a decisão não assentou em preocupações de segurança), e foi retirado do mercado dos EUA (2025) por sinal de lesão hepática grave em doentes sem cirrose; deixou por isso de ser recomendado. Em alternativa, os fibratos (bezafibrato, fenofibrato), usados off-label, melhoram a colestase e o prurido em quem não responde ao UDCA. Mais recentemente, dois agonistas PPAR obtiveram aprovação como segunda linha em associação ao UDCA: o elafibranor e o seladelpar (aprovações aceleradas da FDA em 2024). O prurido trata-se à parte, com colestiramina em primeira linha (administrada afastada do UDCA e de outros fármacos), seguida de rifampicina, naltrexona ou sertralina. Suplementar vitaminas lipossolúveis e vigiar osteoporose completa o cuidado.

Colangite esclerosante primária

Ao contrário da CBP, não há tratamento médico que altere a mortalidade na CEP. O UDCA não melhora a sobrevivência e as doses altas (28-30 mg/kg/dia) foram associadas a pior evolução, pelo que se desaconselham; doses baixas a moderadas melhoram apenas as provas hepáticas, sem benefício demonstrado em desfechos duros. A abordagem é por isso sobretudo de vigilância e tratamento das complicações: dilatação endoscópica de estenoses dominantes sintomáticas (com escovado e biópsia para excluir malignidade), tratamento do prurido, gestão da colestase e da doença inflamatória intestinal associada. A colangite bacteriana recorrente trata-se com antibiótico e drenagem quando necessário. O transplante hepático é a única terapêutica que prolonga a vida na doença avançada e nos doentes selecionados com colangiocarcinoma peri-hilar precoce dentro de protocolo.

Colangite associada a IgG4

Responde de forma marcada aos corticoides (prednisolona em indução, com desmame), com melhoria clínica, bioquímica e imagiológica frequentemente rápida. A resposta ao corticoide é, aliás, parte do diagnóstico. As recidivas são comuns, pelo que muitos doentes precisam de terapêutica de manutenção com imunomodulador ou rituximab. Reconhecer esta entidade evita cirurgias major desnecessárias por suspeita de cancro.