Doença hepática crónica e cirrose

Fibrogénese

• A lesão dos hepatócitos ativa as células de Kupffer, que libertam citocinas pró-fibróticas; a célula estrelada transforma-se em miofibroblasto e deposita colagénio e matriz extracelular.
• Os septos ligam os espaços porta às veias centrais e isolam nódulos de regeneração. Com a perda de hepatócitos e a retração do tecido, o fígado encolhe.
• A fibrose é parcialmente reversível quando a agressão é removida: está demonstrado na hepatite C curada, na hemocromatose tratada e no álcool com abstinência.

Hipertensão portal

• A pressão portal sobe por duas razões simultâneas: resistência intra-hepática aumentada (septos, nódulos, microtrombos e tónus vascular aumentado) e aumento do fluxo esplâncnico por vasodilatação.
• Mede-se pelo gradiente de pressão venosa hepática, diferença entre a pressão em cunha e a pressão livre nas veias hepáticas.

Circulação hiperdinâmica e retenção de sódio

• No território esplâncnico há excesso de vasodilatadores, sobretudo óxido nítrico. O volume arterial efetivo cai, apesar de o volume total estar aumentado.
• O rim lê isso como hipovolemia e ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o simpático e a hormona antidiurética. Daí a retenção de sódio (ascite e edema), a retenção de água livre (hiponatremia dilucional) e, no extremo, a vasoconstrição renal da síndrome hepatorrenal.
• A hipoalbuminemia baixa a pressão oncótica e agrava a saída de líquido para o peritoneu.

Insuficiência hepatocelular

• Menor síntese: albumina, fatores da coagulação e também anticoagulantes naturais.
• Menor excreção e depuração: bilirrubina, amónia e outras toxinas de origem intestinal, fármacos e hormonas. A alteração do metabolismo dos estrogénios e androgénios explica as aranhas vasculares, o eritema palmar, a ginecomastia e a atrofia testicular.

Imunidade e inflamação

• A translocação bacteriana a partir do intestino e a disfunção imune da cirrose predispõem às infeções, sobretudo à peritonite bacteriana espontânea.
• A inflamação sistémica intensa é o mecanismo central da insuficiência hepática crónica agudizada.

Laboratório

• Trombocitopenia: é muitas vezes o primeiro sinal de fibrose a agravar-se e de hipertensão portal, por hiperesplenismo. Pode haver também leucopenia e anemia.
• Albumina baixa, tempo de protrombina e INR alargados que não corrigem com vitamina K parentérica, e bilirrubina alta: perda de síntese e de excreção. Na colestase crónica, pelo contrário, o défice de vitamina K corrige com a vitamina.
• Aminotransferases normais ou pouco elevadas; no álcool a aspartato aminotransferase costuma ser o dobro da alanina aminotransferase.
• Hiponatremia, sobretudo com ascite: é marcador de mau prognóstico.
• Estudo etiológico: serologias das hepatites B e C, cinética do ferro, ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina, autoanticorpos e imunoglobulinas, avaliação do consumo de álcool e dos fatores metabólicos.

Testes não invasivos

• Um valor de elastografia de 10 kPa ou mais repete-se em jejum, logo que possível, ou junta-se a um marcador sérico de fibrose (por exemplo FIB-4 de 2,67 ou mais), porque há falsos positivos.
• Entre 15 e 25 kPa, a probabilidade de hipertensão portal calcula-se por modelos validados que usam a rigidez e as plaquetas, ou pela rigidez do baço; uma probabilidade de 75% ou mais confirma-a.
• Os cortes de 10, 15, 20 e 25 kPa (a regra dos 5) marcam riscos crescentes de descompensação, qualquer que seja a causa.

Imagem

• Ecografia com Doppler: superfície nodular, atrofia do lobo direito com hipertrofia do lobo caudado e do esquerdo, esplenomegalia, ascite, colaterais, e a permeabilidade da veia porta.
• TC ou ressonância com contraste mostram o mesmo e caracterizam nódulos.

Biópsia

• Fica para quando os testes não invasivos são inconclusivos ou a causa está em dúvida.

Diagnóstico diferencial

• Hipertensão portal sem cirrose: pré-hepática (trombose da veia porta ou esplénica), pré-sinusoidal (esquistossomose, fibrose hepática congénita, doença vascular portossinusoidal), pós-hepática (síndrome de Budd-Chiari, insuficiência cardíaca direita, pericardite constritiva). Nestas, a função hepática está muitas vezes preservada.
• Fígado de estase: fosfatase alcalina elevada, fígado aumentado e cardiopatia evidente; raramente dá hemorragia varicosa ou encefalopatia.

Prevenir a primeira descompensação

• Com hipertensão portal clinicamente significativa, um betabloqueante não seletivo, de preferência o carvedilol, previne a descompensação e melhora a sobrevida, haja ou não varizes.
• O carvedilol baixa mais o gradiente do que o propranolol e o nadolol. Começa-se com 6,25 mg por dia e sobe-se para 12,5 mg por dia ao fim de 2 a 3 dias, mantendo a sistólica em 90 mmHg ou mais; não se titula pela frequência cardíaca.
• Quem já faz betabloqueante por este motivo não precisa de endoscopia de rastreio, porque o resultado não mudaria a conduta.
• Quem não pode fazer betabloqueante faz endoscopia se a elastografia for de 20 kPa ou mais ou as plaquetas de 150 000/µL ou menos; os restantes repetem elastografia e plaquetas uma vez por ano.

Vigiar o carcinoma hepatocelular

• Ecografia de 6 em 6 meses, com ou sem alfafetoproteína, em todo o cirrótico que possa receber tratamento com intenção curativa.
• Não se vigia o doente Child-Pugh C que não é candidato a transplante, porque não teria tratamento a oferecer; quem está em lista de transplante vigia-se sempre.
• A cura da hepatite C e a recompensação não tiram o doente da vigilância.

Vacinar cedo

• Hepatite A e hepatite B nos não imunes, gripe anual, pneumococo, herpes zóster e COVID-19.
• A resposta às vacinas diminui à medida que a doença avança: vacina-se enquanto a cirrose está compensada.

Evitar agressões

• Abstinência total de álcool, seja qual for a causa da cirrose.
• Evitar anti-inflamatórios não esteroides e aminoglicosídeos. O paracetamol é o analgésico de escolha, até 2 g por dia.
• Densitometria óssea, sobretudo nas doenças colestáticas; cálcio e vitamina D, e bifosfonato quando há osteoporose.

Tratar a causa

• O antivírico pode recompensar a cirrose descompensada por hepatite B.
• O resmetirom, aprovado na União Europeia em 2025, está indicado na NASH com fibrose moderada a avançada (F2 e F3) e não na cirrose.

Recompensação

• Recompensa quem cumpre tudo ao mesmo tempo: causa removida, suprimida ou controlada; sem ascite sem diuréticos, sem encefalopatia sem tratamento e sem nova hemorragia varicosa, durante mais de 6 meses seguidos; e função hepática a melhorar até Child-Pugh A.
• Resolver a ascite com diuréticos ou com uma derivação, sem tratar a causa, não é recompensação.
• O betabloqueante mantém-se enquanto houver hipertensão portal significativa, e a vigilância do carcinoma continua.

Nutrição

• A desnutrição e a sarcopenia são frequentes e pioram o prognóstico. O cirrótico entra em jejum metabólico muito mais depressa.
• Energia de pelo menos 35 kcal/kg por dia e proteína de 1,2 a 1,5 g/kg por dia; não se restringe a proteína, nem na encefalopatia.
• Refeições pequenas e frequentes, pequeno-almoço com proteína e ceia tardia, para encurtar o jejum noturno.

Outros fármacos

• Estatinas: devem usar-se quando há indicação, porque baixam a pressão portal e melhoram a sobrevida. No Child-Pugh B e C usam-se em dose baixa (sinvastatina até 20 mg por dia) com vigilância muscular e hepática; no Child-Pugh C o benefício não está demonstrado.
• Anticoagulação: não está proibida pelo INR. Os anticoagulantes orais diretos usam-se no Child-Pugh A e B, e não no C.
• Evitar sedativos, sobretudo benzodiazepinas, que precipitam encefalopatia.

Transplante

• O MELD (modelo para a doença hepática terminal) usa a bilirrubina, a creatinina e o INR e estima a mortalidade a 3 meses; o MELD-Na junta o sódio. Nos Estados Unidos, o MELD 3.0, que junta a albumina e o sexo, substituiu o MELD-Na na alocação em 2023; na Europa as redes de transplante usam o MELD ou versões com sódio, com prioridades locais e regionais.
• Contraindicações absolutas: neoplasia metastática, infeção extra-hepática não controlada, doença cardiopulmonar avançada, consumo ativo de álcool ou drogas. A idade acima de 70 anos é contraindicação relativa, não absoluta.
• Sobrevida a 1 ano acima de 90%.

Cuidados paliativos

• Integram-se cedo na doença descompensada, em paralelo com o tratamento ativo, sobretudo em quem não é candidato a transplante.

• A hipertensão portal suspeita-se pelas plaquetas baixas, pela esplenomegalia, pelas colaterais na imagem e pela rigidez hepática, e confirma-se de forma não invasiva com a elastografia e as plaquetas.
• A medição do gradiente de pressão venosa hepática, por cateterismo das veias hepáticas, é o padrão de referência, mas faz-se em centros de referência e não é necessária para decidir o betabloqueante.

Endoscopia

• Dispensa-se se a elastografia for inferior a 20 kPa e as plaquetas superiores a 150 000/µL (varizes de alto risco muito improváveis), e em quem já faz betabloqueante para prevenir a descompensação.
• Faz-se no cirrótico compensado que não pode fazer betabloqueante e não cumpre esses critérios, e em quem tem hemorragia digestiva alta.

Diagnóstico diferencial da hemorragia alta no cirrótico

• Varizes esofágicas ou gástricas, gastropatia de hipertensão portal, ectasia vascular antral, úlcera péptica, síndrome de Mallory-Weiss.

Profilaxia primária da hemorragia

• Na profilaxia primária não se combinam betabloqueante e laqueação, e o mononitrato de isossorbido não se usa.
• Com ascite, reduz-se ou suspende-se o betabloqueante se a sistólica ficar abaixo de 90 mmHg, a pressão arterial média abaixo de 65 mmHg ou surgir lesão renal aguda hepatorrenal; retoma-se quando estes se resolvem.

Profilaxia secundária

• Depois do primeiro episódio, betabloqueante (propranolol, nadolol ou carvedilol) com laqueação elástica, repetida até à erradicação das varizes. Aqui combinam-se os dois.
• Começa-se logo que a hemorragia está controlada, porque o risco de recidiva é máximo nas primeiras 6 semanas.
• Quem volta a sangrar sob betabloqueante e laqueação faz derivação portossistémica intra-hepática transjugular (TIPS) com prótese coberta, e é avaliado para transplante.

Hemorragia varicosa aguda

• Doses: terlipressina 2 mg de 4 em 4 horas nas primeiras 48 horas e depois 1 mg de 4 em 4 horas; somatostatina com bólus de 250 µg e perfusão de 250 µg/h, que pode subir até 500 µg/h.
• O inibidor da bomba de protões iniciado antes da endoscopia suspende-se depois dela, salvo indicação própria.
• A terlipressina pode causar hiponatremia, sobretudo com função hepática preservada: vigia-se o sódio.

TIPS precoce

• TIPS nas primeiras 72 horas, idealmente nas primeiras 24, em quem sangrou de varizes esofágicas ou gastroesofágicas e tem Child-Pugh C até 13 pontos, ou Child-Pugh B acima de 7 com hemorragia ativa na endoscopia, ou gradiente acima de 20 mmHg.
• A encefalopatia e a icterícia na admissão não o contraindicam.

Hemorragia refratária

• Balão de tamponamento ou prótese esofágica autoexpansível, como ponte para uma TIPS de resgate. A prótese é tão eficaz como o balão e mais segura.

• A hipertensão portal sinusoidal aumenta a produção de linfa esplâncnica e hepática.
• A vasodilatação esplâncnica reduz o volume arterial efetivo e ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o simpático: o rim retém sódio e água. Como o líquido sai continuamente para o peritoneu, a sensação de enchimento vascular nunca se atinge e o ciclo mantém-se.
• A hipoalbuminemia reduz a pressão oncótica e contribui.
• O hiperaldosteronismo secundário é o motor da retenção, e é por isso que a espironolactona é o diurético de base.
• Peritonite espontânea: translocação de bactérias intestinais para os gânglios mesentéricos e a corrente sanguínea, com semeadura do líquido. Escherichia coli e outras enterobactérias são as mais frequentes; também estreptococos e enterococos. Mais de um microrganismo na cultura aponta para peritonite secundária, por perfuração.
• Proteínas baixas no líquido identificam os doentes com maior risco de peritonite.

• Exame físico: flancos abaulados, macicez móvel, onda líquida. A macicez móvel precisa de cerca de 1,5 L para ser fiável; a ecografia deteta pequenos volumes.
• Paracentese diagnóstica em toda a ascite nova de grau 2 ou 3 e em todo o internamento de um cirrótico com ascite, mesmo sem suspeita de infeção.
• O líquido analisa-se para contagem celular com diferencial, proteínas totais, albumina e cultura, inoculando os frascos de hemocultura à cabeceira; amilase e citologia se houver suspeita.

Interpretação

• A peritonite espontânea pode apresentar-se com febre e dor abdominal, ou apenas com encefalopatia, diarreia, íleo ou lesão renal, ou sem nenhum sinal.

Profilaxia da peritonite bacteriana espontânea

• A quinolona suspende-se quando a ascite desaparece e o doente melhora de forma duradoura.
• A profilaxia prolongada seleciona bactérias resistentes. A rifaximina não serve para prevenir a peritonite.

Prevenir a lesão renal

• Na peritonite, a albumina associada ao antibiótico previne a síndrome hepatorrenal.
• Evitar anti-inflamatórios, nefrotóxicos e diurese excessiva.

Ascite não complicada

• Restrição moderada de sódio: 80 a 120 mmol por dia, o equivalente a 4,6 a 6,9 g de sal (sem sal adicionado e sem refeições pré-preparadas). Dietas mais pobres em sódio pioram a nutrição e as complicações dos diuréticos.
• Grau 1: não tem tratamento demonstrado. Grau 2, primeiro episódio: espironolactona isolada, começando com 100 mg/dia e subindo 100 mg a cada 72 horas até 400 mg/dia.
• Juntar furosemida, de 40 mg/dia até 160 mg/dia, se a perda de peso for inferior a 2 kg por semana, se surgir hipercaliemia, ou logo de início na ascite recorrente.
• Perda de peso máxima de 0,5 kg/dia sem edemas e 1 kg/dia com edemas, para evitar lesão renal e hiponatremia.
• Suspender os diuréticos se o sódio descer abaixo de 125 mmol/L, se surgir lesão renal aguda, agravamento da encefalopatia ou cãibras incapacitantes. A furosemida suspende-se se o potássio descer abaixo de 3 mmol/L.
• Grau 3: paracentese de grande volume.

Paracentese de grande volume

• Quando se retiram mais de 5 L, repõe-se albumina, 8 g por cada litro retirado, para evitar a disfunção circulatória pós-paracentese (lesão renal, hiponatremia, encefalopatia).
• Abaixo de 5 L o risco é baixo.

Ascite refratária

• Paracenteses de grande volume repetidas com albumina são a primeira linha.
• TIPS com prótese coberta em doentes selecionados: controla a ascite, mas aumenta a encefalopatia.
• Suspendem-se os diuréticos se a natriurese sob diuréticos for inferior a 30 mmol/dia.
• Avaliar transplante.

Peritonite bacteriana espontânea

• Cefalosporina de terceira geração endovenosa (ceftriaxona) durante pelo menos 5 dias; nas infeções nosocomiais ou com risco de bactérias multirresistentes, escolha pela ecologia local. Os aminoglicosídeos não se usam.
• Albumina 1,5 g/kg no diagnóstico e 1 g/kg no terceiro dia: reduz a síndrome hepatorrenal de 30 para 10% e a mortalidade de 29 para 10%.
• Depois, profilaxia secundária.

Hiponatremia

• Hipervolémica e dilucional. Restrição hídrica a 1000 mL por dia, que evita a descida mas raramente a corrige. O soro hipertónico fica para as complicações graves.

Critérios

1. Cirrose com ascite.
2. Lesão renal aguda pelos critérios acima.
3. Sem resposta a 2 dias de suspensão dos diuréticos e expansão com albumina 1 g/kg por dia (máximo 100 g por dia).
4. Sem choque.
5. Sem nefrotóxicos atuais ou recentes.
6. Sem doença renal estrutural: proteinúria até 500 mg/dia, hematúria até 50 eritrócitos por campo e ecografia renal normal.

Diagnóstico diferencial

• A lesão renal aguda mais frequente no cirrótico internado é a pré-renal (cerca de 68%), que responde ao volume: diuréticos em excesso, hemorragia, diarreia pela lactulose, paracentese sem albumina.
• A necrose tubular aguda é a alternativa difícil de separar, e os biomarcadores urinários ajudam.
• Procurar sempre infeção, sobretudo peritonite.

• Ao primeiro sinal de lesão renal: suspender diuréticos, betabloqueantes, vasodilatadores, anti-inflamatórios e nefrotóxicos; tratar a infeção; repor volume conforme a causa.
• Terlipressina com albumina é a primeira linha. A terlipressina dá-se em bólus de 1 mg de 4 em 4 a 6 em 6 horas, ou em perfusão contínua a começar em 2 mg por dia, que tem menos efeitos adversos; se a creatinina não baixar 25% ao fim de 2 dias, sobe-se até 12 mg por dia.
• A resposta completa ou parcial ocorre em 64 a 76%. Antes de começar faz-se eletrocardiograma, porque a terlipressina causa eventos isquémicos.
• Noradrenalina é alternativa, com cateter central e em cuidados intensivos. Midodrina com octreotido só quando nenhuma das duas está disponível, porque é muito menos eficaz.
• O tratamento definitivo é o transplante, com recuperação da função renal na maioria.

• Neurotoxinas de origem intestinal, sobretudo a amónia (produzida pelas bactérias do cólon e pela desaminação de aminoácidos), escapam à depuração hepática por perda de hepatócitos e por shunts portossistémicos.
• Contribuem o aumento do tónus GABAérgico, substâncias benzodiazepina-like endógenas, a inflamação sistémica e o depósito de manganês nos gânglios da base.

Precipitantes

• O diagnóstico é clínico. Não há exame específico.
• Amónia: não gradua nem serve para seguir a evolução; mas um valor normal num doente com encefalopatia evidente põe o diagnóstico em causa e obriga a procurar outra explicação.
• A encefalopatia mínima deteta-se com testes psicométricos, como o teste de Stroop.
• Procura sistemática do precipitante: paracentese se houver ascite, pesquisa de hemorragia, ionograma, função renal, glicemia, culturas, revisão da medicação.

Diagnóstico diferencial

• Hipoglicemia, hematoma subdural, meningite, sobredosagem de fármacos, distúrbios eletrolíticos.
• Em doentes com suspeita de encefalopatia hepática, uma parte não desprezável tem afinal outra causa de encefalopatia.

• Tratar o precipitante: às vezes a hidratação e a correção eletrolítica chegam.
• Lactulose é a base: acidifica o cólon, retém o amónio e acelera o trânsito. Titula-se para 2 a 3 dejeções moles por dia, oral ou em enema.
• Rifaximina 550 mg duas vezes por dia como adjuvante, e na prevenção secundária depois de um episódio de encefalopatia evidente; também antes de uma TIPS eletiva em quem já teve encefalopatia.
• Não se restringe a proteína, salvo por períodos muito curtos na encefalopatia grave com hemorragia.
• A lactulose mantém-se depois do primeiro episódio.

• Na hepatite alcoólica, a aspartato e a alanina aminotransferase não passam de 400 U/L e a razão entre elas é superior a 1,5; na doença alcoólica em geral a razão é muitas vezes de 2.
• Valores atípicos (aspartato abaixo de 50 ou acima de 400 U/L, razão abaixo de 1,5), consumo incerto, ou suspeita de isquemia, fármaco ou doença autoimune pedem esclarecimento, se preciso com biópsia transjugular.
• O consumo avalia-se com o questionário AUDIT (teste de identificação das perturbações do uso de álcool).

Gravidade

• Função discriminante de Maddrey: 4,6 vezes o prolongamento do tempo de protrombina em segundos, somado à bilirrubina em mg/dL. 32 ou mais, ou MELD acima de 20, define a hepatite alcoólica grave.

• Abstinência é o tratamento que mais pesa, em todas as formas; o prognóstico a mais de 1 ano depende sobretudo dela. Na cirrose alcoólica com complicações, quem continua a beber tem sobrevida a 5 anos inferior a 50%.
• Suporte nutricional: uma ingestão acima de 21,5 kcal/kg por dia associa-se a melhor sobrevida.
• Hepatite alcoólica grave sem contraindicação, sobretudo sem infeção ativa: prednisolona 40 mg por dia durante 4 semanas (metilprednisolona 32 mg por dia endovenosa se não puder tomar por via oral).
• Índice de Lille ao 7.º dia: 0,45 ou mais indica ausência de resposta, e o corticoide suspende-se. Nos não respondedores pondera-se transplante precoce em casos muito selecionados, ou cuidados de suporte.
• A pentoxifilina e os anti-TNF não estão recomendados.
• Hepatite alcoólica moderada: abstinência e nutrição, com acompanhamento multidisciplinar.