Abordagem ao doente com icterícia

Não se podem falhar

O caminho da bilirrubina

• Cerca de 80% vem da hemoglobina dos eritrócitos senescentes, destruídos pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial; o resto vem da eritropoiese ineficaz e de outras hemoproteínas, como a mioglobina e os citocromos. Produzem-se cerca de 4 mg/kg por dia.
• No macrófago, o heme dá biliverdina e esta dá bilirrubina não conjugada, que circula firmemente ligada à albumina.
• No hepatócito há quatro passos: captação, ligação intracelular, conjugação com ácido glucurónico pela UGT1A1 (glucuroniltransferase) e excreção canalicular ativa pela MRP2 (proteína associada à multirresistência 2).
• A excreção canalicular é o passo limitante, e não a conjugação. Por isso qualquer lesão hepatocelular significativa, incluindo a insuficiência hepática aguda, faz subir sobretudo a bilirrubina conjugada.
• No intestino, as bactérias transformam a bilirrubina em urobilinogénio; até 20% é reabsorvido e parte sai na urina. Sem bile no intestino, as fezes ficam acólicas.
• O rim funciona como válvula de escape da bilirrubina conjugada: na insuficiência renal a icterícia colestática acentua-se.

Hiperbilirrubinemia não conjugada

• Hemólise (drepanocitose, esferocitose hereditária, défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, autoimune, prótese valvular mecânica, malária) e eritropoiese ineficaz (anemias megaloblásticas, talassemia major). Com fígado normal, a hemólise sozinha não sustenta uma bilirrubina acima de 4 mg/dL; valores acima obrigam a procurar doença hepática associada. A hemólise crónica dá cálculos pigmentares.
• Síndrome de Gilbert: atividade da UGT1A1 reduzida para 10 a 35% do normal, na Europa em regra por homozigotia para uma variante do promotor do gene (transmissão autossómica recessiva). Frequente, com prevalência até 8% nas séries, e manifesta-se habitualmente na segunda ou terceira década. Bilirrubina em regra abaixo de 3 mg/dL, que sobe com o jejum, a doença intercorrente, o esforço, o álcool e o cansaço, e normaliza com o fenobarbital. Pelo menos 25% dos doentes têm valores normais nalgumas determinações.
• Crigler-Najjar: tipo I sem atividade enzimática, bilirrubina de 20 a 45 mg/dL desde o período neonatal, kernicterus habitual e transplante hepático precoce como tratamento definitivo; tipo II com atividade residual, bilirrubina de 6 a 25 mg/dL e descida de mais de 25% com o fenobarbital.
• Fármacos: a rifampicina compete pela captação; o cloranfenicol e o atazanavir inibem a conjugação. Resolve com a suspensão.
• Recém-nascido: imaturidade da UGT1A1 e maior produção de bilirrubina (icterícia fisiológica).

Hiperbilirrubinemia conjugada

• Lesão hepatocelular: hepatites víricas, alcoólica, tóxica e medicamentosa, isquémica, autoimune, doença de Wilson, cirrose de qualquer causa. Na hepatite aguda a icterícia pode ser intensa sem mau prognóstico; na doença crónica, icterícia persistente traduz perda irreversível de função.
• Colestase intra-hepática: fármacos (amoxicilina com ácido clavulânico e outras penicilinas, contracetivos orais, esteroides anabolizantes, clorpromazina, eritromicina, nitrofurantoína), colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, infiltração (linfoma, sarcoidose, metástases, amiloidose), sépsis e insuficiência cardíaca.
• Obstrução extra-hepática: as causas mais comuns são os cálculos do colédoco e os tumores da cabeça do pâncreas; depois o colangiocarcinoma, os tumores da ampola, as estenoses pós-cirúrgicas, a colangite esclerosante primária, a pancreatite crónica e, na criança, a atresia das vias biliares.
• Defeitos hereditários da excreção: Dubin-Johnson (mutação da MRP2, bilirrubina em regra de 2 a 5 mg/dL, fígado negro, agravada pela contraceção oral e pela gravidez) e Rotor. Benignos, com o resto das provas normal.

Situações próprias

• Colestase intra-hepática da gravidez: segundo ou terceiro trimestre, prurido com pele de aspeto normal e ácidos biliares totais de 19 µmol/L ou mais; transaminases muitas vezes até 100 UI/L e bilirrubina que raramente passa 6 mg/dL. O risco de morte fetal só sobe acima da população geral com ácidos biliares de 100 µmol/L ou mais. Resolve 2 a 3 semanas depois do parto.
• Icterícia pós-operatória: surge 1 a 10 dias depois da cirurgia, em cerca de 15% das cirurgias cardíacas e 1% das abdominais eletivas. É multifatorial (transfusões, reabsorção de hematomas, citocinas que travam a conjugação e a excreção) e em regra resolve.
• Sépsis: as citocinas inflamatórias travam o transporte canalicular e dão colestase sem vias dilatadas.
• Recém-nascido: cerca de 50% dos de termo e 80% dos pré-termo ficam ictéricos, em regra entre o segundo e o quarto dia, com resolução em 1 a 2 semanas. Uma subida rápida ou valores acima de 20 mg/dL põem o recém-nascido em risco de kernicterus.

Primeira pergunta: que bilirrubina predomina

• Não conjugada (fração direta abaixo de 15%, sem bilirrubinúria):
  • com reticulocitose, desidrogenase láctica alta e haptoglobina baixa: hemólise; o esfregaço e o teste de Coombs orientam a causa;
  • sem hemólise, com transaminases, fosfatase alcalina e hemograma normais, num doente saudável: síndrome de Gilbert, que não precisa de mais investigação nem de biópsia.
• Conjugada (com colúria): passa-se ao padrão das provas. Se a fração direta sobe isoladamente, com o resto das provas normal, pensa-se em Dubin-Johnson ou Rotor.

Segunda pergunta: que padrão têm as provas

• Transaminases acima de 1000 UI/L aparecem quase só na hepatite vírica, na lesão isquémica e na lesão tóxica ou medicamentosa. Até 300 UI/L são inespecíficas.
• Exceção a reter: na passagem de um cálculo para o colédoco, as transaminases podem estar por pouco tempo entre 1000 e 2000 UI/L; descem depressa e o quadro evolui para padrão colestático.
• A fosfatase alcalina também vem do osso, da placenta e do intestino: sobe no crescimento, no fim da gravidez, depois dos 60 anos (1 a 1,5 vezes o normal) e, nos grupos sanguíneos O e B, depois de uma refeição gorda. A origem hepatobiliar confirma-se com a gama-glutamil-transferase ou a 5-nucleotidase. Subidas acima de 4 vezes o normal são sobretudo colestase, infiltração ou doença óssea de alto turnover. O valor da fosfatase alcalina não distingue a colestase intra-hepática da obstrução.
• Função de síntese: o tempo de protrombina é a melhor medida aguda, porque os fatores de coagulação têm semivida de 6 horas (fator VII) a 5 dias (fibrinogénio). Se o INR alargado corrige com vitamina K parentérica, a causa é a má absorção da colestase; se não corrige, é insuficiência hepatocelular, e um tempo de protrombina mais de 5 segundos acima do controlo que não corrige é sinal de mau prognóstico. A albumina tem semivida de 18 a 20 dias e reflete cronicidade; numa hepatite, abaixo de 3 g/dL sugere doença crónica subjacente.
• Valor da bilirrubina: na coledocolitíase raramente passa 15 mg/dL; 20 mg/dL ou mais sugere obstrução neoplásica; na obstrução completa estabiliza por volta de 30 mg/dL, salvo insuficiência renal.

Padrão hepatocelular: a causa

• Serologias: IgM contra o vírus da hepatite A; antigénio de superfície e IgM anti-core do vírus da hepatite B; anticorpo e ARN do vírus da hepatite C; hepatite E conforme o contexto.
• Revisão exaustiva de fármacos e suplementos; paracetamol sérico se houver suspeita.
• Autoanticorpos e imunoglobulinas (IgG elevada na hepatite autoimune), ceruloplasmina abaixo dos 40 anos, ferro, transferrina e ferritina.

Terceira pergunta: as vias estão dilatadas

A ecografia abdominal é o primeiro exame num padrão colestático: sem radiação, mostra a dilatação das vias intra e extra-hepáticas, os cálculos, as lesões hepáticas e, muitas vezes, a cabeça do pâncreas.

Vias dilatadas: obstrução extra-hepática. Caracteriza-se o nível e a causa.

• Imagem antes da drenagem: na suspeita de tumor, o estadiamento faz-se antes de colocar qualquer prótese, cujos artefactos prejudicam a avaliação da extensão.
• O CA 19-9 sobe também na colangite e na obstrução benigna e não faz diagnóstico sozinho.

Vias não dilatadas: colestase intra-hepática. A investigação passa para o sangue e para a história.

• Anticorpos antimitocondriais: positivos em cerca de 95% dos doentes com colangite biliar primária (antes chamada cirrose biliar primária), tipicamente mulheres de meia-idade, com fadiga, prurido e IgM elevada.
• Colangiorressonância para colangite esclerosante primária (estenoses multifocais), sobretudo se há doença inflamatória intestinal, presente em 50 a 80% destes doentes; a colestase com anticorpos antimitocondriais negativos obriga a pensar nela.
• Fármacos, sépsis, insuficiência cardíaca, gravidez, doenças infiltrativas.
• Biópsia hepática quando a causa continua incerta, e nunca como primeiro exame numa colestase: a via biliar avalia-se antes.

A icterícia não se trata: trata-se a causa. A pergunta que decide é uma só, se há bile obstruída a drenar.

Cuidados comuns

• Coagulopatia: na colestase prolongada falta a vitamina K; a vitamina K parentérica normaliza o tempo de protrombina quando o fígado funciona, e corrige-se antes de qualquer procedimento invasivo.
• Rever a medicação: suspender o fármaco suspeito e os suplementos, e evitar hepatotóxicos.
• Vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) na colestase crónica.

Colangite aguda

• Três gestos: reanimação com fluidos e analgesia, hemoculturas e antibiótico que cubra enterobactérias e anaeróbios, e drenagem biliar, em regra por colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; se a via endoscópica não é possível, drenagem percutânea trans-hepática.
• A bile é positiva em cultura em cerca de 75% dos doentes. Na colangite supurativa, com pus sob pressão numa via totalmente obstruída, a resposta ao antibiótico sozinho é má e a mortalidade aproxima-se de 100% sem descompressão.
• A gravidade das guidelines de Tóquio de 2018 decide quando drenar:

• A guideline não fixa um prazo em horas para a drenagem precoce do grau II. Os dados observacionais em que se apoia mostram menor mortalidade na colangite moderada drenada nas primeiras 24 horas.
• Depois do controlo do foco, o antibiótico mantém-se 4 a 7 dias; com bacteriemia por enterococo ou estreptococo, pelo menos 2 semanas, pelo risco de endocardite.
• Um grau III, ou um grau II num hospital sem drenagem biliar, transfere-se para onde a haja.

Obstrução sem colangite

• Coledocolitíase: esfincterotomia endoscópica com extração dos cálculos, seguida de colecistectomia se há litíase vesicular.
• Suspeita de tumor: imagem e estadiamento antes de qualquer drenagem, e decisão em reunião multidisciplinar. A cirurgia, a drenagem pré-operatória e as próteses paliativas decidem-se aí.

Doença hepatocelular

Hiperbilirrubinemia não conjugada

• Hemólise: tratar a causa; a icterícia resolve com ela.
• Síndrome de Gilbert: nenhum tratamento. Explica-se que é benigna, que oscila com o jejum e a doença e que não justifica mais exames. O défice de UGT1A1 aumenta a toxicidade do irinotecano (diarreia e mielossupressão), e o atazanavir e o indinavir agravam a hiperbilirrubinemia.

Colestase intra-hepática crónica

• Colangite biliar primária: ácido ursodesoxicólico 13 a 15 mg/kg por dia, para toda a vida. Cerca de 20 a 30% dos doentes, até 40% nalgumas séries, têm resposta insuficiente. Nesses, a segunda linha aprovada na União Europeia é um agonista dos recetores ativados por proliferadores de peroxissomas (PPAR), associado ao ursodesoxicólico, ou sozinho quando este não é tolerado: o elafibranor (autorização condicional em setembro de 2024) ou o seladelpar (autorização condicional em fevereiro de 2025). O bezafibrato é alternativa fora da indicação aprovada. O ácido obeticólico já não está autorizado na União Europeia: a Comissão Europeia revogou a autorização em agosto de 2024, depois de a Agência Europeia do Medicamento (EMA) concluir que o benefício já não superava o risco.
• Colangite esclerosante primária: nenhum tratamento médico demonstrou mudar a história natural; tratam-se a colangite com antibiótico e drenagem, as estenoses dominantes por dilatação endoscópica e o prurido, faz-se colonoscopia com biópsias no diagnóstico quando não se conhece doença inflamatória intestinal, e o transplante é o tratamento da doença terminal.
• Colestase da gravidez: nenhum tratamento melhora o prognóstico fetal, e o ácido ursodesoxicólico não se dá por rotina para esse fim; alivia pouco o prurido. O que protege é a decisão sobre o momento do parto, guiada pelo pico de ácidos biliares: com 100 µmol/L ou mais, considera-se o parto às 35 a 36 semanas; entre 40 e 99, às 38 a 39 semanas; entre 19 e 39, sem outros fatores de risco, o risco é o da população e pondera-se o parto até às 40 semanas ou a vigilância habitual. A ecografia e a cardiotocografia não preveem nem evitam a morte fetal.

Prurido colestático

A escada é diferente nas duas colangites, e as medidas gerais (emolientes, banhos não quentes, unhas curtas) valem para ambas.

• Colestiramina: resina que sequestra ácidos biliares no intestino e trava a absorção de outros fármacos, incluindo o ursodesoxicólico. Os outros fármacos tomam-se pelo menos 1 hora antes ou 4 a 6 horas depois da resina. Pode agravar o défice de vitamina K. Nas colangites esclerosantes a evidência é fraca e deixou de ser recomendada.
• Rifampicina: pode causar hepatite, em regra entre as 4 e as 12 semanas; vigiam-se as provas hepáticas às 6 e às 12 semanas e a cada aumento de dose. Também pode alargar o INR nos doentes ictéricos.
• Naltrexona: começa-se baixo para evitar uma reação semelhante à privação de opioides.
• Na colangite biliar primária, o seladelpar reduziu o prurido nos doentes com prurido moderado a grave; o elafibranor não mostrou diferença significativa no prurido.
• Os anti-histamínicos não são tratamento específico do prurido colestático; ajudam alguns doentes pelo efeito sedativo.
• Na grávida, a colestiramina e a rifampicina (a partir do terceiro trimestre) são consideradas seguras; o bezafibrato não se recomenda, por falta de dados.