Abordagem ao doente com icterícia

Mecanismos

Compreender a icterícia exige seguir a bilirrubina desde a destruição do heme até à excreção fecal. Cada passo desta via pode falhar e cada falha produz um padrão laboratorial reconhecível.

Metabolismo normal da bilirrubina

Cerca de 70 a 80% da bilirrubina diária deriva da degradação da hemoglobina dos eritrócitos senescentes pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial, sobretudo no baço. O restante provém de outras hemoproteínas (mioglobina, citocromos) e de eritropoiese ineficaz na medula. Produzem-se cerca de 250 a 300 mg de bilirrubina por dia.

No macrófago, o heme é clivado pela heme-oxigenase em biliverdina, com libertação de ferro e de monóxido de carbono, e a biliverdina é depois reduzida pela biliverdina-redutase a bilirrubina não-conjugada. Esta é lipossolúvel e praticamente insolúvel em água, pelo que circula no plasma firmemente ligada à albumina. Por estar ligada à albumina e ser lipossolúvel, não é filtrada pelo glomérulo e não aparece na urina. Esta forma livre, em excesso no recém-nascido, atravessa a barreira hematoencefálica e deposita-se nos núcleos da base, causando kernicterus.

No fígado dá-se a captação pelo hepatócito e a conjugação pela enzima UDP-glucuronosiltransferase (UGT1A1), que liga a bilirrubina a uma ou duas moléculas de ácido glucurónico, formando os mono e diglucuronídeos. A bilirrubina conjugada resultante é hidrossolúvel, o que permite a sua excreção ativa para o canalículo biliar através do transportador MRP2, passo limitante de toda a via e o primeiro a falhar na lesão hepatocelular.

A bilirrubina conjugada chega ao intestino na bile. No íleo terminal e no cólon, as bactérias desconjugam-na e reduzem-na a urobilinogénio. Parte é oxidada a estercobilina, que confere a cor castanha às fezes (a sua ausência explica as fezes acólicas da obstrução completa). Outra parte do urobilinogénio é reabsorvida na circulação êntero-hepática; a maioria regressa ao fígado e uma fração é excretada na urina como urobilina, dando-lhe a cor amarela habitual.

Hiperbilirrubinemia não-conjugada

Acumula-se bilirrubina indireta quando a produção excede a conjugação ou quando a própria conjugação está deficiente. A urina mantém-se sem bilirrubina (acolúrica).

Sobreprodução. Na hemólise, o aumento da destruição eritrocitária satura a capacidade de conjugação. Acompanha-se de anemia, reticulocitose, LDH elevada, haptoglobina baixa e aumento do urobilinogénio urinário. A bilirrubina raramente ultrapassa 4 a 5 mg/dL na hemólise isolada com fígado normal, valores superiores sugerem doença hepática associada. A eritropoiese ineficaz (talassémia, anemia megaloblástica) e a reabsorção de grandes hematomas produzem padrão semelhante.

Defeito de conjugação. A síndrome de Gilbert, presente em 3 a 7% da população, resulta de redução moderada da atividade da UGT1A1. Cursa com hiperbilirrubinemia não-conjugada ligeira e flutuante, acentuada por jejum, infeção, esforço ou stress, com restantes provas hepáticas normais e sem hemólise. É benigna e não requer tratamento. A síndrome de Crigler-Najjar traduz deficiência grave (tipo I, ausência total da enzima, fatal sem intervenção por kernicterus) ou parcial (tipo II, que responde ao fenobarbital) da UGT1A1.

Icterícia neonatal. O recém-nascido conjuga mal por imaturidade da UGT1A1 e tem maior turnover eritrocitário, daí a icterícia fisiológica dos primeiros dias. O risco é o kernicterus, prevenido por fototerapia que torna a bilirrubina hidrossolúvel sem necessidade de conjugação hepática.

Hiperbilirrubinemia conjugada

Acumula-se bilirrubina direta quando o hepatócito está lesado ou quando o fluxo de bile está comprometido. Há colúria e, na colestase marcada, fezes acólicas.

Lesão hepatocelular. A doença difusa do parênquima compromete captação, conjugação e sobretudo a excreção canalicular. O regurgitar de bilirrubina já conjugada para o sangue gera hiperbilirrubinemia mista com predomínio conjugado e elevação marcada das aminotransferases. Exemplos: hepatites virais agudas, hepatite alcoólica, hepatotoxicidade medicamentosa e cirrose.

Colestase intra-hepática. O obstáculo situa-se ao nível do canalículo ou dos pequenos ductos biliares, sem lesão mecânica das vias maiores. Predomina a subida de FA e GGT. Causas frequentes incluem a cirrose biliar primária (hoje designada colangite biliar primária), a colangite esclerosante primária, a colestase induzida por fármacos, a colestase intra-hepática da gravidez e a colestase da sépsis.

Obstrução extra-hepática. O fluxo é bloqueado nos ductos biliares principais. A coledocolitíase é a causa mais comum; entre as causas malignas contam-se o tumor da cabeça do pâncreas, o colangiocarcinoma e o ampuloma, além de estenoses benignas pós-cirúrgicas ou inflamatórias. A obstrução maligna distal tende a dar icterícia indolor e progressiva, ao passo que o cálculo dá dor e flutuação. A obstrução completa prolongada associa-se a fezes acólicas e risco de colangite quando há infeção da bile retida.

As síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor são causas raras e benignas de hiperbilirrubinemia conjugada por defeito da excreção canalicular, com restantes provas hepáticas normais.

Tabela de mecanismos

A lógica diagnóstica decorre diretamente destes mecanismos. O passo limitante é a excreção canalicular, por isso qualquer agressão hepatocelular significativa eleva a bilirrubina conjugada. Uma hiperbilirrubinemia não-conjugada isolada, com provas hepáticas normais, restringe o diagnóstico a hemólise ou a defeito de conjugação. Um padrão conjugado obriga a separar lesão hepatocelular (aminotransferases dominantes) de colestase (FA e GGT dominantes) e, dentro desta, a distinguir causa intra-hepática de obstrução extra-hepática por imagiologia.

Avaliação diagnóstica

A icterícia não é um diagnóstico, é um sinal. O metabolismo da bilirrubina dá o mapa: produção a partir do heme, captação e conjugação hepatocitária, excreção biliar canalicular. A abordagem racional pergunta, por esta ordem, três coisas. Que fração de bilirrubina predomina. Se é conjugada, o padrão das provas hepáticas é hepatocelular ou colestático. E na colestase, se há obstrução mecânica das vias biliares ou doença intra-hepática. Cada resposta restringe o diferencial e escolhe o exame seguinte. Saltar passos leva a TC e CPRE desnecessárias num doente com síndrome de Gilbert, ou a atrasos perigosos num colangite por coledocolitíase.

Antes dos exames, a clínica orienta. Pruridos, urina escura e fezes acólicas apontam colestase. Dor no hipocôndrio direito tipo cólica sugere litíase; dor surda e progressiva com perda ponderal sugere neoplasia. Febre com calafrios e dor levanta colangite aguda. História de álcool, fármacos hepatotóxicos, fatores de risco para hepatites virais, cirurgia biliar prévia e antecedentes familiares de anemia ou icterícia recortam ainda mais o campo. O exame físico procura estigmas de doença hepática crónica, hepatomegalia, esplenomegalia e a vesícula palpável.

Primeiro: que tipo de bilirrubina predomina?

A primeira bifurcação separa a hiperbilirrubinemia não-conjugada (indireta) da conjugada (direta). Define-se predomínio não-conjugado quando a fração direta fica abaixo de cerca de 15 a 20% da bilirrubina total.

O predomínio de não-conjugada tem duas grandes origens. A primeira é a produção aumentada por hemólise, em que o ritmo de degradação do heme excede a capacidade de conjugação hepática. Pedem-se os marcadores de hemólise: LDH elevada, haptoglobina baixa, reticulocitose e esfregaço de sangue periférico à procura de esquizócitos, esferócitos ou drepanócitos. A bilirrubina total raramente ultrapassa 4 a 5 mg/dL numa hemólise pura com fígado normal, porque o hepatócito sadio compensa bem; valores muito acima disso obrigam a procurar doença hepática associada. A segunda origem é o defeito de conjugação, sobretudo a síndrome de Gilbert, frequente e benigna, em que a atividade reduzida da UGT1A1 dá hiperbilirrubinemia não-conjugada ligeira, intermitente, desencadeada por jejum, doença intercorrente ou esforço, com provas hepáticas e hemograma normais. A síndrome de Crigler-Najjar é o extremo grave e raro.

Um ponto fisiológico decide muitas perguntas de exame. A bilirrubina não-conjugada circula ligada à albumina, é lipossolúvel e não é filtrada pelo rim, logo não aparece na urina. A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel e, quando se acumula no sangue, é excretada na urina e dá colúria. Portanto, urina escura com bilirrubinúria positiva indica hiperbilirrubinemia conjugada; ausência de bilirrubina na urina num doente ictérico aponta para causa não-conjugada (hemólise ou Gilbert).

Se é conjugada: hepatocelular ou colestático?

Quando predomina a bilirrubina conjugada, o problema está no hepatócito ou na árvore biliar, e é o padrão das provas hepáticas que separa os dois cenários. Comparam-se as enzimas de necrose hepatocelular com as enzimas de colestase.

A lesão hepatocelular caracteriza-se por subida predominante das transaminases ALT e AST, libertadas pelos hepatócitos lesados. A fosfatase alcalina sobe pouco ou nada. Subidas marcadas das transaminases, na ordem das centenas a milhares de U/L, sugerem hepatite vírica aguda, lesão tóxica ou isquémica. Na hepatite alcoólica, o rácio AST/ALT costuma ser superior a 2, com valores absolutos habitualmente abaixo de 300 U/L.

A colestase caracteriza-se por subida predominante da fosfatase alcalina, acompanhada de hiperbilirrubinemia conjugada. Como a fosfatase alcalina também tem origem óssea, intestinal e placentar, confirma-se a origem hepatobiliar com a GGT (ou, em alternativa, a 5'-nucleotidase): GGT elevada em paralelo confirma que a fosfatase alcalina vem da via biliar. GGT isolada, sem fosfatase alcalina, reflete frequentemente indução enzimática por álcool ou fármacos e não traduz por si só colestase significativa.

A albumina e o tempo de protrombina/INR medem a função de síntese e estimam gravidade e cronicidade. INR prolongado que corrige com vitamina K aponta para má absorção de vitaminas lipossolúveis por colestase; INR que não corrige traduz insuficiência hepatocelular verdadeira. Hipoalbuminemia sugere cronicidade.

Na colestase: obstrução ou doença intra-hepática?

Identificado o padrão colestático, a questão decisiva é se as vias biliares estão dilatadas. A ecografia abdominal é o primeiro exame de imagem: é acessível, sem radiação nem contraste, e responde bem à pergunta-chave sobre o calibre das vias biliares, além de avaliar fígado, vesícula e cabeça do pâncreas.

Vias biliares dilatadas significam obstrução extra-hepática. A dilatação a montante de um obstáculo confirma colestase mecânica e o passo seguinte é caracterizar o nível e a causa da obstrução com imagem dirigida:

• Colangio-RM (CPRM) é o exame não-invasivo de eleição para mapear toda a árvore biliar e detetar coledocolitíase, estenoses e lesões dos ductos.
• TC abdominal avalia melhor massas pancreáticas, extensão tumoral e estadiamento.
• Ecoendoscopia tem alta sensibilidade para microlitíase do colédoco distal e lesões da cabeça do pâncreas, permitindo punção aspirativa.
• CPRE deixou de ser exame diagnóstico de rotina e reserva-se para quando há indicação terapêutica: extração de cálculos do colédoco, colocação de prótese ou esfincterotomia. É invasiva e tem risco de pancreatite pós-CPRE.

Vias biliares não dilatadas orientam para colestase intra-hepática, em que o defeito está no transporte ou na excreção dentro do fígado, sem obstáculo mecânico. A investigação passa para o sangue e a história: serologias das hepatites víricas (A, B, C), revisão cuidadosa de fármacos e produtos de ervanária como causa de lesão colestática, e marcadores de auto-imunidade. Os anticorpos antimitocondriais (AMA) são o marcador da cirrose biliar primária (colangite biliar primária), uma colestase intra-hepática típica de mulheres de meia-idade com prurido e fosfatase alcalina elevada. Colestase intra-hepática com colangiografia a mostrar estenoses multifocais em rosário sugere colangite esclerosante primária, associada à doença inflamatória intestinal. A biópsia hepática reserva-se para quando o diagnóstico permanece incerto após serologias e imagem.

Atenção a um ponto prático: uma obstrução muito precoce, ou intermitente por cálculo móvel, pode cursar com vias ainda não dilatadas. Perante forte suspeita clínica de obstrução com ecografia normal, não se fica por aí: avança-se para CPRM ou ecoendoscopia.

O sinal de Courvoisier acrescenta informação semiológica. Uma vesícula palpável e indolor num doente com icterícia obstrutiva sugere obstrução maligna do colédoco distal, tipicamente carcinoma da cabeça do pâncreas ou tumor periampular, e não litíase. O fundamento é que a obstrução litiásica resulta de doença vesicular crónica, com parede fibrótica e pouco distensível, enquanto a obstrução maligna progressiva distende uma vesícula previamente sã. A regra orienta mas não é absoluta.

Síntese do algoritmo

1. Bilirrubina total e fracionada. Predomínio não-conjugado → hemólise (LDH, haptoglobina, reticulócitos, esfregaço) ou Gilbert. Sem colúria reforça não-conjugada.
2. Predomínio conjugado → provas hepáticas. Transaminases dominantes = hepatocelular; fosfatase alcalina e GGT dominantes = colestático.
3. Colestase → ecografia abdominal. Vias dilatadas = obstrução extra-hepática (CPRM/TC/ecoendoscopia; CPRE se houver indicação terapêutica). Vias não dilatadas = causa intra-hepática (serologias, AMA, fármacos).
4. Sempre integrar albumina e INR para gravidade, e a semiologia (Courvoisier, sinais de doença crónica) para o diferencial.

Abordagem terapêutica

A icterícia é um sinal, não uma doença. Não há um tratamento "da icterícia": trata-se a causa que a produz. O raciocínio terapêutico segue diretamente do trabalho diagnóstico já feito. A primeira bifurcação é entre hiperbilirrubinemia conjugada e não-conjugada; dentro da conjugada, distingue-se a colestase extra-hepática (obstrução mecânica das vias biliares, que muitas vezes pede um gesto endoscópico ou cirúrgico) da doença hepatocelular/colestase intra-hepática (que se trata pela etiologia, com terapêutica médica).

A pergunta operacional, à cabeceira, é simples: há obstrução biliar a montante que precisa de ser desobstruída? Se a ecografia mostra vias biliares dilatadas e há suspeita de cálculo, tumor ou colangite, o eixo da decisão passa a ser a drenagem biliar. Se não há obstrução e o padrão é hepatocelular, a obstrução fica de fora e o foco passa para a causa do dano do hepatócito.

Antes de qualquer gesto invasivo, dois cuidados transversais. Corrigir a coagulopatia (a colestase prolongada causa malabsorção de vitamina K e prolongamento do INR, frequentemente reversível com vitamina K parentérica) e rever a medicação, suspendendo o que é hepatotóxico ou desnecessário. Em doente colestático e febril, assumir colangite até prova em contrário.

Obstrução biliar (icterícia colestática extra-hepática)

A obstrução mecânica do fluxo biliar é a categoria onde a terapêutica é mais "mecânica": o objetivo é restabelecer a drenagem da bílis para o duodeno. O método depende da causa.

Coledocolitíase. Cálculo impactado na via biliar principal é a causa benigna mais comum de colestase extra-hepática. O tratamento de eleição é a CPRE (colangiopancreatografia retrógrada endoscópica) com esfincterotomia e extração do cálculo (com balão ou cesto de Dormia). A esfincterotomia abre a papila, permite a saída do cálculo e reduz o risco de nova impactação. Cálculos volumosos podem exigir litotrícia mecânica antes da extração. Quando a CPRE não resolve de imediato, deixa-se uma prótese (stent) biliar ou um dreno nasobiliar para garantir drenagem temporária e repete-se o procedimento.

Ponto importante de sequência: o doente com coledocolitíase e litíase vesicular deve, depois da limpeza endoscópica da via biliar, ser proposto para colecistectomia (em regra laparoscópica, na mesma admissão sempre que possível) para evitar recorrências e cólicas, colecistite ou novas migrações de cálculos. Limpar a via biliar sem retirar a vesícula deixa a fonte do problema por tratar.

Obstrução maligna (cancro da cabeça do pâncreas, colangiocarcinoma, ampuloma, adenopatias do hilo). Aqui a estratégia divide-se em duas perguntas paralelas: a doença é ressecável? e o doente está ictérico/sintomático ao ponto de precisar de descompressão já?

• Doença potencialmente ressecável: encaminhar para estadiamento (TC, eco-endoscopia com biópsia, avaliação por cirurgia hepatobiliar/pancreática) e discussão em reunião multidisciplinar. A duodenopancreatectomia (cirurgia de Whipple) é a abordagem curativa no tumor periampular ressecável. A drenagem biliar pré-operatória de rotina não é obrigatória e pode aumentar complicações infeciosas; reserva-se sobretudo para colangite, bilirrubina muito elevada com prurido intenso ou atraso previsto da cirurgia (por exemplo, quando se planeia quimioterapia neoadjuvante).
• Doença irressecável ou paliação: drenagem biliar com prótese (stent) por CPRE é o gesto de eleição para aliviar a icterícia, o prurido e a colangite e para permitir quimioterapia. Em obstrução distal usam-se stents metálicos auto-expansíveis (maior calibre, mais duradouros) nos doentes com sobrevida esperada razoável, e stents de plástico quando se prevê curta duração ou ainda há dúvida diagnóstica. Se a via endoscópica falha (por exemplo, anatomia alterada, obstrução duodenal, tumor que não deixa canular a papila), recorre-se à drenagem biliar percutânea trans-hepática (PTC) ou a drenagem guiada por eco-endoscopia.

Colangite aguda

A colangite aguda é uma emergência médico-cirúrgica. Resulta de infeção da bílis estagnada por obstrução (na maioria por cálculo, mas também por estenose ou prótese ocluída) e pode evoluir para sépsis e choque em horas. O reconhecimento clínico clássico é a tríade de Charcot (febre, dor no hipocôndrio direito, icterícia) e, nas formas graves, a pêntade de Reynolds (a tríade mais alteração do estado de consciência e hipotensão).

A gravidade gradua-se pelos Tokyo Guidelines (Grau I leve, Grau II moderado, Grau III grave com disfunção de órgão). A graduação não muda o princípio, mas muda a urgência da descompressão e a intensidade do suporte.

O tratamento assenta em três pilares simultâneos:

1. Ressuscitação e suporte. Fluidoterapia, correção de distúrbios hidro-eletrolíticos, analgesia e vigilância apertada. Nas formas graves (Grau III), suporte hemodinâmico com vasopressores, eventual admissão em cuidados intensivos e gestão da disfunção de órgão.
2. Antibioterapia empírica precoce, após colheita de hemoculturas, cobrindo enterobactérias e anaeróbios (ajustada depois ao antibiograma e à epidemiologia local de resistências).
3. Drenagem biliar urgente, em regra por CPRE com esfincterotomia e remoção do cálculo ou colocação de stent/dreno. A descompressão das vias biliares é o gesto que salva a vida. Antibiótico sem drenar uma via obstruída não controla a infeção; a bílis sob pressão mantém a bacteriémia.

O timing da drenagem segue a gravidade: nas formas graves (Grau III) e nas que não respondem em poucas horas à ressuscitação e antibiótico, a CPRE é emergente. Nas formas leves a moderadas que estabilizam com tratamento médico, pode ser feita de forma urgente mas programada (tipicamente nas primeiras 24 a 48 horas). Se a CPRE não é viável, opta-se por drenagem percutânea trans-hepática; a abordagem cirúrgica fica como último recurso. A colecistectomia eventual faz-se mais tarde, depois de resolvido o quadro agudo.

Doença hepatocelular

Quando o padrão é hepatocelular (aminotransferases predominantemente elevadas, sem obstrução), não há nada para drenar. Trata-se a causa do dano do hepatócito:

• Hepatites víricas. Suporte na hepatite aguda autolimitada; terapêutica antivírica dirigida nas formas que a justificam (hepatite B, hepatite C, considerar a fulminante para referenciação a centro de transplante).
• Lesão hepática por fármacos/tóxicos. O gesto decisivo é suspender o fármaco hepatotóxico logo que identificado. No caso do paracetamol, N-acetilcisteína o mais cedo possível. Rever sempre suplementos e produtos de ervanária, causa subvalorizada.
• Doença hepática alcoólica. Abstinência alcoólica é a pedra angular; suporte nutricional; corticoterapia em casos seleccionados de hepatite alcoólica grave.
• Causas autoimunes e metabólicas. Tratamento específico (imunossupressão na hepatite autoimune, quelação no Wilson, flebotomias na hemocromatose, etc.).
• Cirrose e suas complicações. Não se "cura" a icterícia: gere-se a doença de base e as complicações (ascite, encefalopatia, hemorragia varicosa, peritonite bacteriana espontânea). A icterícia persistente ou progressiva num cirrótico é marcador de mau prognóstico e deve levantar a questão da referenciação para transplante hepático.

Hiperbilirrubinemia não-conjugada

Aqui o problema está a montante do hepatócito ou na sua captação/conjugação, e a abordagem é distinta.

• Hemólise. Tratar a causa da destruição eritrocitária (anemia hemolítica autoimune, fármaco implicado, infeção, etc.). A icterícia resolve quando se controla a hemólise. Vigiar a anemia e o risco de litíase pigmentar associada à hemólise crónica.
• Síndrome de Gilbert. É uma variante benigna, comum, sem doença hepática. Não precisa de tratamento. O essencial é tranquilizar o doente, explicar que a icterícia ligeira surge em jejum, infeção ou stress e que não tem implicações. Evita-se assim a cascata de exames desnecessários.
• No recém-nascido, a hiperbilirrubinemia não-conjugada tem regras próprias (fototerapia, exsanguíneo-transfusão por risco de kernicterus), fora do âmbito desta abordagem ao adulto.

Tratamento sintomático

Independentemente da causa, há sintomas a controlar enquanto se trata a doença de fundo. O mais incomodativo é o prurido da colestase.

• Colestiramina é o fármaco de primeira linha (resina que sequestra ácidos biliares no intestino). Tomar afastada de outros fármacos, porque interfere com a sua absorção.
• Quando a colestiramina é insuficiente ou mal tolerada, escalar para rifampicina, e em linhas seguintes naltrexona ou sertralina (orientação EASL para o prurido colestático). Vigiar a função hepática com a rifampicina.
• Medidas de suporte: hidratação cutânea, evitar calor e roupa irritante, e tratar carências de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) na colestase prolongada.

Tabela-resumo: causa, tratamento de 1.ª linha e nota

O fio condutor é sempre o mesmo. Confirmar o padrão (conjugada vs não-conjugada, obstrutiva vs hepatocelular), perguntar se há obstrução a drenar e, em caso afirmativo, drenar; caso contrário, tratar a etiologia. A colangite é a urgência que não admite espera: antibiótico mais drenagem, e a drenagem manda.