Doença e neoplasia trofoblástica gestacional

• Gravidez anómala com proliferação do trofoblasto e vilosidades coriónicas edemaciadas (hidrópicas). É uma lesão pré-maligna: a maioria cura com o esvaziamento, mas uma parte evolui para neoplasia.
• Duas formas, completa e parcial, com genética, clínica e risco de neoplasia diferentes.
• A classificação da Organização Mundial da Saúde de 2020 criou a categoria das lesões vilositárias anómalas não molares, com o mesmo risco baixo de neoplasia das outras gravidezes não molares.

Epidemiologia

• No Reino Unido, cerca de 1 em 714 nados vivos, mais nas mulheres de origem asiática (1 em 387). A incidência varia muito entre regiões, e é mais alta na Ásia, em África e na América Central do que na Europa.
• Idade nos extremos: as adolescentes e as mulheres acima dos 35 anos têm o dobro do risco das que têm entre 20 e 35 anos, e acima dos 40 anos o risco é 5 a 7 vezes maior.
• Mola prévia: recorrência de 0,6 a 2% depois de uma mola, muito maior depois de duas consecutivas.
• Mola familiar recorrente: mutações de NLRP7 e KHDC3L, com molas biparentais repetidas.

Genética

• O genoma paterno favorece o trofoblasto e o materno o embrião. Sem contribuição materna, a completa não tem embrião e tem hidropisia difusa; na parcial, havendo genoma materno, há tecido fetal, quase sempre com malformações graves.
• A p57 é codificada por um gene de expressão materna (imprinting paterno): falta na completa, que não tem genoma materno. Não separa a mola parcial de um aborto não molar, que também a expressa; para isso serve a genotipagem.
• A genotipagem por repetições curtas em tandem (STR) confirma a completa, pela ausência de alelos maternos, e a parcial, pela triploidia com dois conjuntos paternos.
• Nem toda a gravidez triploide é mola parcial: o diagnóstico exige hiperplasia do trofoblasto na histologia.

Histologia

• Completa: sem tecido fetal, hidropisia extensa das vilosidades e proliferação trofoblástica excessiva.
• Parcial: tecido fetal ou eritrócitos fetais, hidropisia focal e proliferação trofoblástica ligeira a moderada.

Porque é que a hCG explica a clínica

A mola produz muita hCG, sobretudo a completa. A hCG, a TSH, a LH e a FSH são heterodímeros com uma subunidade alfa comum; a especificidade está na subunidade beta, distinta em cada uma mas com arquitetura semelhante. Em concentrações muito altas, a hCG liga-se ao recetor da TSH e estimula-o, o que explica o hipertiroidismo. A mesma hCG estimula os ovários e dá os quistos tecaluteínicos.

• A apresentação mais comum é hemorragia vaginal irregular com teste de gravidez positivo, em cerca de 60% dos casos. Com a ecografia precoce, a idade gestacional no diagnóstico desceu para cerca de 9 semanas, e muitas molas chegam como aborto retido ou gravidez anembrionada.
• Na completa, quando o diagnóstico é tardio:
  • útero maior do que o esperado para a idade gestacional, sem batimentos cardíacos fetais;
  • hiperemese gravídica;
  • pré-eclâmpsia antes das 20 semanas, que numa gravidez normal surge depois delas;
  • hipertiroidismo clínico, raro;
  • quistos tecaluteínicos, massas anexiais bilaterais e multiloculadas;
  • expulsão de vesículas em cacho.
• Na parcial, o quadro é o de um aborto retido: útero pequeno ou adequado para a idade gestacional, hemorragia menos frequente, e complicações médicas e quistos tecaluteínicos raros.
• Muito raramente, a primeira manifestação é de doença metastática: hemoptise ou insuficiência respiratória aguda, ou convulsões.

Esvaziamento uterino

• Aspiração (elétrica, ou manual onde não há equipamento), de preferência sob controlo ecográfico, para reduzir o risco de perfuração e garantir o esvaziamento. É o método de escolha na completa, seja qual for o tamanho do útero.
• Evitar o esvaziamento médico e a indução do trabalho de parto na mola completa: aumentam a morbilidade e a necessidade de quimioterapia por neoplasia. Na parcial, quando o tamanho das partes fetais impede a aspiração, pode usar-se a via médica.
• A preparação do colo antes da aspiração é segura.
• Oxitócicos: o RCOG (colégio britânico de obstetras e ginecologistas) desaconselha a perfusão antes de o esvaziamento estar completo, pelo risco de embolização trofoblástica, e reserva-a para a hemorragia grave; a FIGO (federação internacional de ginecologia e obstetrícia) admite iniciá-la no começo do procedimento.
• Imunoglobulina anti-D às mulheres Rh negativo. É necessária na mola parcial; na completa o trofoblasto não expressa o antigénio D, mas dá-se se a confirmação histológica não chegar em 72 horas.
• Os quistos tecaluteínicos regridem em poucos meses depois do esvaziamento e não se operam.
• Segundo esvaziamento: não é de rotina. Faz-se com urgência na hemorragia grave com tecido retido, e em casos selecionados depois de discussão com um centro de referência.

Histerectomia

• Alternativa à aspiração na mulher que não deseja mais filhos, com conservação dos ovários.
• Não elimina o risco de neoplasia, que fica em 3 a 5%, e a vigilância com hCG mantém-se.

Quimioterapia profilática

Reduz a neoplasia pós-molar, mas limita-se a situações em que o risco é muito alto ou a vigilância com hCG não é possível.

Vigilância com beta-hCG

Toda a mulher com mola é registada e seguida, idealmente num centro de referência. Doseia-se a hCG a cada 1 a 2 semanas até normalizar. A duração depois de normalizar depende do tipo de mola, e as normas diferem:

• Contraceção eficaz durante toda a vigilância: uma gravidez nova faz subir a hCG e confunde-se com neoplasia. A contraceção hormonal é segura.
• Não engravidar até terminar a vigilância.
• A neoplasia é rara (menos de 1%) quando a hCG normaliza nas primeiras 8 semanas depois do esvaziamento.

Complicações do esvaziamento

• Hemorragia, por atonia uterina, sobretudo nos úteros grandes: preparar uterotónicos e sangue. Na hemorragia persistente, tamponamento com balão ou embolização das artérias uterinas antes da histerectomia, se a mulher quiser preservar a fertilidade.
• Perfuração uterina, menos provável com controlo ecográfico.
• Complicações pulmonares por embolização trofoblástica, sobrecarga de volume e anemia, tanto mais prováveis quanto maior o útero, com quadro semelhante ao da embolia de líquido amniótico.
• Crise tireotóxica: um hipertiroidismo não tratado pode descompensar com a cirurgia e a anestesia, e por isso se pede a função tiroideia quando há clínica e se trata antes.

Progressão para neoplasia

• 13 a 20% das molas completas e 0,5 a 5% das parciais evoluem para neoplasia trofoblástica gestacional.
• A cura global, num programa organizado de registo e seguimento, é de 98 a 100%.

Gravidez seguinte

• Recorrência de 0,6 a 2% depois de uma mola; o risco sobe muito depois de molas consecutivas.
• As gravidezes seguintes não têm mais complicações maternas. Não é preciso dosear a hCG depois de uma gravidez seguinte nem examinar a placenta, se a mola não precisou de quimioterapia.

Gravidez gemelar com mola e feto normal

• Rara. Diagnostica-se por ecografia; quando não é claro se é uma completa com gémeo normal ou uma parcial única, faz-se cariótipo fetal por técnica invasiva.
• Referenciação a um centro de medicina fetal e a um centro de doença trofoblástica.
• Riscos: perda fetal precoce (40% numa série britânica), parto pré-termo (36%) e pré-eclâmpsia (4% nessa série, até 20% noutras).
• Sem complicações e com cariótipo e ecografia típicos, a gravidez pode prosseguir: 40 a 60% chegam a nado vivo.
• O risco de neoplasia é descrito como mais alto (27 a 46%, contra 15 a 20% na mola completa isolada), mas a maior série britânica não encontrou esse aumento.
• Vigilância apertada da pré-eclâmpsia e do bem-estar fetal, e histologia da placenta no fim.

Mulher acima dos 40 anos

• Risco de mola 5 a 7 vezes maior, e a idade de 40 anos ou mais soma um ponto no score da neoplasia. A histerectomia com conservação dos ovários é opção razoável quando não deseja mais filhos, sempre com vigilância da hCG.

Mola ectópica

• Rara; trata-se como qualquer gravidez ectópica, e a histologia vai a revisão num centro com experiência, porque a mola completa precoce se confunde com coriocarcinoma.

• Forma maligna da doença trofoblástica: mola invasora, coriocarcinoma, tumor trofoblástico do local placentar e tumor trofoblástico epitelioide. Inclui também a hCG pós-molar em plateau ou a subir, mesmo sem histologia.
• Cerca de 75% surgem depois de uma mola; as restantes depois de um aborto espontâneo, de uma gravidez ectópica ou, mais raramente, de uma gravidez de termo.
• Coriocarcinoma: cerca de 3 por 100 000 partos na Europa e nos Estados Unidos, e 23 por 100 000 no Sudeste Asiático. Depois de um nado vivo, a neoplasia ocorre em cerca de 1 em 50 000.
• Os tumores do trofoblasto intermédio são os mais raros: 0,2% da doença trofoblástica e 1 a 2% das neoplasias.
• O nódulo atípico do local placentar é uma lesão precursora: 10 a 15% coexistem com um destes tumores ou evoluem para ele.

• A metastização é hematogénea. O pulmão é o alvo dominante; outros locais são a vagina, o cérebro, o fígado, o rim, o baço e o intestino. As metástases são muito vascularizadas e sangram.
• A genotipagem dos alelos paternos confirma a origem gestacional e identifica a gravidez que lhe deu origem, e distingue o coriocarcinoma gestacional do não gestacional, de células germinativas.
• Em alguns doentes o tumor duplica de volume em 24 a 48 horas.

• Pós-molar: quase sempre assintomática, diagnosticada pela curva da hCG durante a vigilância. Pode haver hemorragia vaginal persistente, útero aumentado e quistos tecaluteínicos que não regridem.
• Depois de uma gravidez não molar: ninguém está a vigiar a hCG, e o diagnóstico chega tarde, muitas vezes pelas metástases.
  • hemorragia vaginal persistente ou irregular depois de qualquer gravidez, o sintoma mais comum;
  • hemoptise, dispneia (pulmão);
  • convulsões, cefaleias, défices focais (cérebro);
  • hemorragia de metástases no fígado, no baço ou no intestino.
• Metástases vaginais: nódulos violáceos que sangram facilmente; veem-se ao exame com espéculo.
• Os tumores do trofoblasto intermédio surgem meses a anos depois de uma gravidez, muitas vezes de termo, com hemorragia e uma massa uterina, e hCG pouco elevada.

O tratamento faz-se num centro de referência e a resposta avalia-se pela hCG.

Baixo risco (score 0 a 6)

• Um só fármaco: metotrexato, habitualmente com resgate por ácido folínico, ou actinomicina D. Esquema frequente: metotrexato 50 mg por via intramuscular nos dias 1, 3, 5 e 7, com ácido folínico 15 mg por via oral nos dias 2, 4, 6 e 8, a cada 2 semanas.
• Cerca de 30% ganham resistência. Se a hCG estabiliza ou sobe, ou se a toxicidade impede a dose, muda-se para o outro fármaco: o metotrexato seguido de actinomicina D responde em 76 a 87%, tanto melhor quanto mais baixa a hCG. Se falha, poliquimioterapia.
• Score 5 ou 6 com hCG de 410 000 UI/L ou mais sem metástases, 150 000 UI/L ou mais com metástases ou coriocarcinoma, ou coriocarcinoma metastizado: começar com poliquimioterapia.
• Depois de a hCG normalizar, 2 a 3 ciclos de consolidação. A remissão aproxima-se dos 100%.
• A histerectomia é opção para quem não deseja mais filhos, mas não dispensa a quimioterapia nem a vigilância.

Alto risco (score 7 a 12, e estádio IV)

• Poliquimioterapia, em regra EMA-CO: etoposido, metotrexato e actinomicina D numa semana, ciclofosfamida e vincristina na seguinte.
• Cerca de 20% falham o EMA-CO, mas a maioria recupera com esquemas de resgate com platina (EP-EMA, ou paclitaxel com etoposido alternado com paclitaxel com cisplatina). Na resistência a estes, a imunoterapia com inibidores do PD-1 (pembrolizumab) dá respostas completas em mais de 70%.
• Consolidação depois da normalização, mais longa (4 ciclos) nos doentes com metástases hepáticas ou cerebrais ou score muito alto.
• Metástases cerebrais: metotrexato em dose alta (1 g/m²) no esquema, e por vezes metotrexato intratecal.

Risco ultra-alto (score 13 ou mais)

• Doença volumosa, muitas vezes com metástases no fígado ou no cérebro. Começar com a dose completa pode provocar colapso tumoral com hemorragia, acidose e falência multiorgânica e morte precoce.
• Indução suave: etoposido 100 mg/m² e cisplatina 20 mg/m² nos dias 1 e 2, semanal durante 1 a 3 semanas, e só depois a poliquimioterapia completa.

Cirurgia e radioterapia

• Histerectomia ou embolização das artérias uterinas na hemorragia uterina incontrolável; laparotomia na hemorragia de fígado ou baço; neurocirurgia na hemorragia intracraniana.
• Exérese de um foco isolado resistente à quimioterapia, que pode ser curativa.
• A radioterapia tem papel limitado, sobretudo nas metástases cerebrais; a irradiação cerebral total não mostrou melhorar a cura e não se recomenda.

Tumores do trofoblasto intermédio

• Histerectomia é o tratamento principal, também útil na doença metastática limitada (por exemplo, metástase pulmonar solitária). Exérese local só em casos selecionados que queiram preservar a fertilidade.
• Doença avançada ou intervalo de 48 meses ou mais: quimioterapia intensiva com platina (EP-EMA ou paclitaxel com platina), e imunoterapia a considerar.

Seguimento depois do tratamento

• hCG mensal durante pelo menos 12 meses e contraceção eficaz durante esse período.
• Nova gravidez só 12 meses depois de acabar a quimioterapia, por precaução.

Prognóstico

• Baixo risco: cura próxima de 100%.
• Alto risco: sobrevivência de cerca de 90% ou mais, com os esquemas de resgate.
• Risco ultra-alto: pior; a indução suave reduziu as mortes precoces (nas primeiras 4 semanas, muitas vezes por hemorragia), mas persistem mortes tardias por doença resistente.
• Por local de metástase: acima de 90% com metástases pulmonares, 70 a 90% com cerebrais e 40 a 50% com hepáticas.
• Tumores do trofoblasto intermédio: quase todas as doentes com intervalo inferior a 48 meses sobrevivem; com 48 meses ou mais, mais de metade morre mesmo com tratamento intensivo.
• A neoplasia depois de uma gravidez não molar tem pior prognóstico, pelo atraso no diagnóstico e pela doença mais avançada.

Complicações

• Hemorragia de metástases (pulmão, fígado, cérebro), sobretudo no início da quimioterapia.
• Perfuração uterina pela mola invasora.
• Recidiva: daí a vigilância mensal durante pelo menos um ano.

Fertilidade e efeitos tardios

• Cerca de 80% conseguem nova gravidez depois do tratamento, com metotrexato ou com poliquimioterapia.
• A poliquimioterapia antecipa a menopausa: 13% têm menopausa aos 40 anos e 36% aos 45. Aconselhar as mulheres perto dos 40 anos.
• Sem aumento global de segundos cancros com metotrexato ou EMA-CO.
• Depois de uma neoplasia tratada, a hCG doseia-se também no fim das gravidezes seguintes.

Mulher em idade fértil com metástases de origem desconhecida

• Dosear a beta-hCG. Uma hCG elevada numa mulher com nódulos pulmonares, lesões cerebrais ou hepáticas sem primário aponta para coriocarcinoma, que se trata com quimioterapia e cura na maioria, sem biópsia.

Neoplasia depois de uma gravidez de termo

• Hemorragia pós-parto persistente ou sintomas de metástases semanas a meses depois do parto. A imagem inicial é completa: ressonância cerebral e pélvica, TC do tórax e do abdómen.

Mulher que quer engravidar

• A fertilidade e a descendência não são, em regra, afetadas. Espera-se 12 meses depois da quimioterapia; as gravidezes que ocorrem antes disso não mostraram mais recidivas numa série britânica, e a taxa de malformações foi baixa (1,8%).