Doença e neoplasia trofoblástica gestacional

O espectro

A doença trofoblástica gestacional (DTG) resulta da proliferação anómala do trofoblasto de uma gravidez. Organiza-se em duas grandes categorias:

• Lesões benignas / pré-malignas: mola hidatiforme completa e mola hidatiforme parcial (a que se juntam entidades não neoplásicas como o nódulo do local placentar e o local placentar exagerado).
• Neoplasia trofoblástica gestacional (NTG): mola invasora, coriocarcinoma, tumor trofoblástico do local placentar (PSTT) e tumor trofoblástico epitelioide (ETT).

A NTG é a componente maligna do espectro. Surge tipicamente após uma mola, mas pode seguir-se a qualquer gravidez, incluindo uma gravidez de termo normal, um aborto ou uma gravidez ectópica.

Citogenética: a chave para distinguir as molas

A distinção entre mola completa e parcial é genética antes de ser histológica, e é daí que decorre tudo o resto.

Mola completa. O genoma é diploide e integralmente de origem paterna (diândrico, sem contribuição genética materna). O mecanismo mais frequente é a fecundação de um ovócito cujo núcleo se perdeu ou é inativo por um espermatozoide que depois duplica o seu material genético, originando 46,XX. Em cerca de 20-25% dos casos resulta da fecundação por dois espermatozoides, podendo então ser 46,XX ou 46,XY (a duplicação de um único espermatozoide explica os restantes 75-80%). A ausência de genoma materno explica o fenótipo: não há tecido embrionário nem fetal, e a proliferação trofoblástica é exuberante, com hidropisia das vilosidades de caráter difuso (o genoma paterno favorece o desenvolvimento do trofoblasto, o materno o do embrião).

Mola parcial. O genoma é triploide (69 cromossomas), com dois conjuntos paternos e um materno, sendo 69,XXY o cariótipo mais comum. O mecanismo habitual é a fecundação de um ovócito normal por dois espermatozoides. Como existe contribuição materna, há tecido embrionário/fetal, quase sempre com malformações graves e restrição de crescimento, e a hidropisia vilositária é focal, coexistindo vilosidades normais com vilosidades hidrópicas.

Um marcador imuno-histoquímico útil é a p57KIP2, produto de um gene de expressão materna: está negativa nas vilosidades da mola completa (que não tem genoma materno) e positiva na mola parcial e nos abortos hidrópicos não molares.

Epidemiologia e fatores de risco

A incidência de mola hidatiforme na Europa e na América do Norte situa-se em torno de 1 por 1000 gravidezes, sendo várias vezes superior em partes da Ásia e da América Latina. Os fatores de risco mais consistentes são:

• Idade materna nos extremos: acima dos 40 anos (risco marcadamente aumentado, sobretudo para mola completa) e, em menor grau, abaixo dos 20 anos.
• Mola hidatiforme prévia: o risco de recorrência sobe para cerca de 1-2%, e aumenta muito após duas molas.
• Antecedentes de aborto espontâneo.

O coriocarcinoma é bastante mais raro. Cerca de metade dos casos segue-se a uma mola completa, e os restantes distribuem-se por abortos, gravidezes ectópicas e gravidezes de termo.

Complicações agudas da mola

Antes e durante o esvaziamento, os problemas a antecipar são:

• Hemorragia e anemia, por vezes com necessidade de transfusão. É a complicação mais frequente.
• Crise tireotóxica, precipitada pela indução anestésica ou pelo próprio esvaziamento numa mulher com hipertiroidismo não reconhecido. Manifesta-se por taquiarritmia, hipertermia e insuficiência cardíaca de alto débito. É a razão para pedir TSH e T4 livre antes do esvaziamento e para considerar bloqueio beta-adrenérgico prévio nos casos sintomáticos.
• Pré-eclâmpsia precoce, que resolve com a evacuação uterina (o tratamento da pré-eclâmpsia continua a ser retirar a "placenta", que aqui é a mola).
• Insuficiência respiratória por embolização trofoblástica, rara, tipicamente nas primeiras horas após o esvaziamento de úteros muito volumosos.
• Perfuração uterina e hemorragia intraoperatória, sobretudo se se usarem instrumentos cortantes.

Tratamento da mola

O tratamento é o esvaziamento uterino por aspiração (aspiração a vácuo), com dilatação cervical prévia e sob controlo ecográfico. Não se usa curetagem cortante como método principal, pelo risco de perfuração e de sinéquias; uma curetagem suave apenas complementa a aspiração, se necessário. Deve administrar-se imunoglobulina anti-D às mulheres Rh negativo após esvaziamento de mola parcial; na mola completa não há eritrócitos fetais, mas na prática administra-se sempre que o diagnóstico não está estabelecido à partida.

A histerectomia é uma alternativa razoável na mulher sem desejo reprodutivo, sobretudo acima dos 40 anos: reduz o risco de NTG pós-molar, mas não o elimina, pelo que a vigilância com beta-hCG se mantém exatamente igual. Os quistos tecaluteínicos preservam-se; regridem sozinhos.

Progressão para neoplasia trofoblástica gestacional

Cerca de 15-20% das molas completas e 1-5% das molas parciais evoluem para NTG. As formas são:

• Mola invasora: vilosidades molares que invadem o miométrio. É a NTG pós-molar mais comum. Pode perfurar o útero.
• Coriocarcinoma: tumor epitelial puro, sem vilosidades coriónicas, com citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto atípicos, extensa hemorragia e necrose. Muito vascularizado e agressivo na disseminação hematogénea.

A metastização é hematogénea e o alvo predominante é o pulmão (nódulos, por vezes com padrão "em solta de balões"), seguido de vagina, fígado e cérebro. As metástases vaginais aparecem como nódulos violáceos muito friáveis: nunca devem ser biopsadas, pelo risco de hemorragia incontrolável.

Tratamento da NTG

A NTG é extremamente quimiossensível, e o tratamento decide-se pelo score FIGO/OMS:

• Baixo risco (score ≤ 6): monoquimioterapia com metotrexato (habitualmente com resgate com ácido folínico) ou actinomicina D. Em caso de resistência, troca-se de agente único ou escala-se para poliquimioterapia. A sobrevivência aproxima-se dos 100%. Os scores 5-6 associam-se a maior taxa de resistência ao agente único.
• Alto risco (score ≥ 7 e todos os estádios IV): poliquimioterapia, sendo o esquema de referência o EMA-CO (etoposido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida, vincristina). A sobrevivência ronda os 90%. A cirurgia de resseção de focos resistentes e a radioterapia para metástases cerebrais são adjuvantes possíveis.

A quimioterapia mantém-se até a beta-hCG normalizar e depois por mais alguns ciclos de consolidação, seguindo-se vigilância prolongada com beta-hCG. O prognóstico é excelente mesmo na doença metastática, o que faz da NTG o exemplo clássico de neoplasia curável.

Gravidez gemelar com mola e feto normal coexistente

Situação rara, em que coexistem uma mola completa e uma gravidez normal com placenta própria. A grávida enfrenta risco elevado de hemorragia, pré-eclâmpsia precoce e progressão para NTG, mas a gravidez pode ser mantida se a mulher assim o desejar, se o feto for cromossomicamente normal e se não houver complicações graves. Cerca de 40% destas gravidezes chegam a um recém-nascido vivo. A decisão exige referenciação a centro com experiência e aconselhamento detalhado. O risco de NTG não parece aumentar por se deixar prosseguir a gravidez.

NTG após uma gravidez não molar

O coriocarcinoma pode surgir após um aborto, uma gravidez ectópica ou uma gravidez de termo aparentemente normal, por vezes meses depois. Como não houve mola, ninguém está a vigiar a beta-hCG, e o diagnóstico faz-se tarde, muitas vezes já pela metástase.

Pensar em coriocarcinoma perante uma mulher em idade fértil com:

• hemorragia uterina anómala persistente após qualquer gravidez;
• hemoptises ou nódulos pulmonares de causa não esclarecida;
• sintomas neurológicos focais ou hemorragia intracraniana;
• qualquer massa metastática inexplicada.

Regra prática de exame: em qualquer mulher em idade fértil com metástases de primário desconhecido, dosear a beta-hCG. Um valor elevado poupa uma biópsia perigosa e reclassifica um cancro incurável num cancro curável.

PSTT e ETT: as exceções à regra

O tumor trofoblástico do local placentar (PSTT) e o tumor trofoblástico epitelioide (ETT) comportam-se de forma diferente do resto do espectro e é aí que estão as perguntas difíceis:

• Derivam do trofoblasto intermédio, pelo que produzem pouca beta-hCG (valores baixos, desproporcionados para a carga tumoral). O hPL é positivo na imuno-histoquímica do PSTT. A beta-hCG é um mau marcador de resposta nestes tumores.
• São relativamente resistentes à quimioterapia. O tratamento de primeira linha é cirúrgico: histerectomia, com quimioterapia reservada para a doença metastática.
• O score FIGO/OMS não se aplica para decidir o tratamento. Um intervalo superior a 48 meses desde a gravidez índice é o fator prognóstico adverso mais reconhecido.
• Surgem tipicamente meses a anos após uma gravidez de termo, com amenorreia ou hemorragia uterina irregular.

Beta-hCG falsamente positiva e beta-hCG quiescente

Antes de tratar uma doente por "NTG" com base apenas numa beta-hCG persistente, há que excluir duas armadilhas:

• hCG fantasma: anticorpos heterófilos interferem com o imunoensaio sérico. Suspeitar quando os valores são baixos e estáveis, sem correlação clínica ou imagiológica. Confirma-se com beta-hCG urinária (que será negativa, porque os anticorpos heterófilos não são filtrados) ou repetindo o doseamento noutro laboratório com ensaio diferente.
• hCG quiescente: valores baixos e persistentemente estáveis, sem doença ativa detetável. Não responde a quimioterapia e a atitude correta é vigiar.

Gravidez futura e contraceção

O aconselhamento é uma parte central do seguimento:

• Contraceção eficaz durante toda a vigilância. É a mensagem que a doente tem de levar da consulta.
• Após uma mola sem necessidade de quimioterapia, pode engravidar assim que terminar a vigilância. Se fez quimioterapia, aconselha-se esperar 12 meses após o fim do tratamento.
• O risco de nova mola numa gravidez seguinte é de cerca de 1-2%, subindo substancialmente após duas molas. Nas molas recorrentes familiares deve ponderar-se estudo genético, nomeadamente de mutações do NLRP7.
• Numa gravidez subsequente, recomenda-se ecografia precoce para confirmar gravidez normal. Quanto ao doseamento de beta-hCG após o final dessa gravidez, as guidelines divergem: o RCOG (2021) deixou de o recomendar nas mulheres que não precisaram de quimioterapia (a incidência de DTG numa gravidez seguinte é de cerca de 1:4011), e também não indica exame histológico da placenta de uma gravidez normal depois de uma mola; o doseamento mantém-se apenas nas mulheres tratadas com quimioterapia por NTG. A prática norte-americana continua a propor beta-hCG cerca de 6 semanas após qualquer gravidez.