Neoplasia do colo uterino

O vírus

• Há mais de 60 genótipos de HPV, dos quais cerca de 20 podem dar lesão de alto grau e carcinoma. Os de maior potencial são o 16 e o 18; também são de alto risco o 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68, os que o teste de rastreio nacional pesquisa.
• Os genótipos 6 e 11 são de baixo risco e dão cerca de 90% dos condilomas acuminados.

Porque é que o colo é o alvo

• O vírus infeta as células basais da zona de transformação, onde o epitélio colunar do canal é substituído por epitélio escamoso por metaplasia. É aí que nascem as lesões, e é essa zona que a colposcopia tem de ver na totalidade.

Da infeção à transformação

• E6 degrada a p53 e retira à célula a capacidade de parar o ciclo e de morrer por apoptose.
• E7 inativa a proteína do retinoblastoma (pRb), liberta o fator E2F e empurra a célula para a fase de síntese.
• Com a via da pRb bloqueada, a célula sobre-expressa p16. É por isso que a coloração em bloco para p16 na biópsia confirma lesão transformante por HPV de alto risco, e que a dupla marcação p16/Ki67 na citologia (p16 com um marcador de proliferação, na mesma célula) identifica as mulheres com infeção que já está a transformar.
• A integração do genoma viral no da célula, que acontece na minoria das infeções que persistem, desregula a expressão de E6 e E7. A passagem a carcinoma exige ainda outras mutações acumuladas ao longo de anos.

História natural

• Muitas mulheres chegam ao CIN 2 ou 3 sem nunca terem tido CIN 1: a escada não é obrigatoriamente sequencial.

Dois vocabulários

• A citologia é um teste de rastreio ou de triagem; o diagnóstico da lesão é sempre histológico.
• O relatório da biópsia deve especificar se o HSIL é CIN 2 ou CIN 3, porque a conduta é diferente.

Colposcopia

• Observação do colo com ampliação, depois de aplicar ácido acético a 3 a 4%: as áreas com núcleos grandes (metaplasia, displasia, infeção) ficam acetobrancas. O padrão vascular (pontuado, mosaico, vasos atípicos) orienta a biópsia.
• Com a solução de lugol, o epitélio anormal, pobre em glicogénio, não capta o iodo e fica claro (iodo-negativo).
• A colposcopia só é adequada se se vir toda a junção escamocolunar e o limite da lesão. Se não se vir, a avaliação faz-se por excisão diagnóstica e amostragem do canal.
• Biópsia dirigida às áreas mais anormais.

Excisão diagnóstica (conização)

Indica-se quando:

• A junção escamocolunar ou o limite da lesão não se veem e há citologia de alto grau.
• A amostra do canal endocervical mostra CIN 2 ou pior.
• A biópsia não explica uma citologia de alto grau.
• Há suspeita de microinvasão, ou citologia de adenocarcinoma in situ.

Diagnóstico diferencial

• Ectopia (zona de epitélio colunar visível no exocolo), cervicite, pólipo endocervical e atrofia, que pode dar citologia alterada na pós-menopausa.

Vacinação

• No Programa Nacional de Vacinação a vacina é a nonavalente (genótipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58), dada aos 10 anos, nos dois sexos, em duas doses (0 e 6 meses). A idade mínima é 9 anos.
• Desde a Norma DGS 002/2026 há esquema tardio, também de duas doses: nos dois sexos até aos 18 anos, no sexo feminino dos 18 aos 26 anos, e no sexo masculino, por agora, nas coortes nascidas entre 2000 e 2002.
• Nas pessoas imunocomprometidas, incluindo as que vivem com VIH e as transplantadas, o esquema é de três doses (0, 1 a 2 e 6 meses), dos 10 aos 26 anos, em ambos os sexos.
• É uma vacina de proteína L1 da cápside do vírus: profilática. Previne a infeção pelos genótipos incluídos, não trata infeção nem lesão já existentes, e não cobre todos os genótipos oncogénicos. Por isso a mulher vacinada faz rastreio como as outras.

Rastreio: Norma DGS 09/2024

• População: pessoas com colo do útero dos 30 aos 69 anos (inclusive).
• Teste primário: pesquisa de ácidos nucleicos do HPV de alto risco, com genotipagem que separa o 16 e o 18 dos restantes. Repete-se de 5 em 5 anos se for negativo.
• Colheita: por profissional de saúde, de preferência no colo; ou autocolheita vaginal, se a pessoa o preferir ou se não aderiu a dois convites.

• A dupla marcação estratifica o risco: com resultado negativo, o risco de lesão de alto grau nos 3 anos seguintes é inferior a 2%; com resultado positivo, superior a 10%.
• Se a colheita foi por autocolheita e é precisa a dupla marcação, faz-se nova colheita do colo por profissional.

Idades fora da regra

• Dos 25 aos 29 anos, o programa só rastreia as condições de alto risco da Norma DGS 10/2024: infeção por VIH, transplante de órgão sólido ou de progenitores hematopoiéticos alogénicos, e doença autoimune sob imunossupressão. Aplicam-se o mesmo teste e a mesma gestão dos resultados.
• Fora dessas condições, na mulher não vacinada, o médico assistente pode discutir o rastreio a partir dos 25 anos.
• A razão para não rastrear a população geral com teste de HPV antes dos 30 é a infeção transitória, muito frequente nessas idades, que geraria colposcopias sem benefício.
• A grávida convocada é elegível para o rastreio.

Eliminação

• A Organização Mundial da Saúde considera o cancro do colo eliminado como problema de saúde pública abaixo de 4 casos por 100 000 mulheres por ano, e fixou para 2030 as metas 90-70-90: 90% das raparigas vacinadas aos 15 anos, 70% das mulheres rastreadas com teste de elevado desempenho aos 35 e aos 45 anos, e 90% das mulheres com lesão tratadas.

A orientação das lesões encontradas no rastreio faz-se na consulta de patologia cervical. As recomendações seguidas são as da Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical (ASCCP) de 2019, que separam o CIN 2 do CIN 3.

Conduta por lesão

• CIN 1 é infeção produtiva: tratar não traz benefício e expõe a riscos obstétricos.
• CIN 2 tem regressão apreciável, sobretudo na jovem. A vigilância só é possível se a junção escamocolunar e o limite da lesão forem totalmente visíveis e a amostra do canal não mostrar CIN 2 ou pior. Faz-se colposcopia com teste (HPV a partir dos 25 anos, citologia abaixo) de 6 em 6 meses; se o CIN 2 persistir 2 anos, trata-se.
• CIN 3 é o precursor direto: trata-se em qualquer idade, fora da gravidez.

Como se trata

• Excisão da zona de transformação com ansa diatérmica, o método preferido: trata e dá peça para histologia, com margens.
• A ablação (crioterapia, laser) é aceitável só com colposcopia adequada, lesão toda visível e sem suspeita de invasão nem de lesão glandular.
• No adenocarcinoma in situ prefere-se a conização a frio, porque o dano térmico da ansa pode esconder as margens glandulares.
• Terapêuticas tópicas e vacinas terapêuticas não são tratamento aceite fora de ensaio.

Seguimento depois de tratar alto grau

• Teste de HPV (ou coteste) aos 6 meses, seja qual for o estado das margens; se positivo, colposcopia.
• Depois, anual até três testes negativos consecutivos.
• A seguir, de 3 em 3 anos durante pelo menos 25 anos, mesmo para lá dos 65: o risco de cancro fica cerca de duas vezes o da população, e a mulher não volta ao intervalo de 5 anos.

• O carcinoma é o fim de uma infeção persistente por HPV de alto risco que passou por lesão de alto grau: o mecanismo (E6 contra a p53, E7 contra a pRb, integração viral) é o das lesões pré-malignas, com mutações adicionais acumuladas.
• Nasce na zona de transformação. O adenocarcinoma nasce no canal endocervical e nas glândulas, que a observação não vê e a citologia colhe mal.

Como se dissemina

• Invasão direta: vagina, paramétrios (tecido lateral ao colo por onde passam os ureteres), parede pélvica, bexiga e reto. A compressão dos ureteres nos paramétrios dá hidronefrose.
• Linfática, de forma previsível: gânglios parametriais, depois pélvicos (obturadores e ilíacos), ilíacos comuns e por fim para-aórticos.
• Hematogénea, tardia: pulmão, fígado, osso.

Confirmação

• Biópsia de qualquer lesão visível; se não há lesão visível e o rastreio é positivo, colposcopia com biópsia dirigida.
• Quando a biópsia sugere microinvasão, é a conização (de preferência a frio, com a peça inteira e margens avaliáveis) que mede a profundidade e define o estadio IA.

Estadiamento FIGO 2018

Desde 2018 o estadio pode usar a imagem (r) e a patologia (p), além da observação. A extensão horizontal deixou de contar e a invasão do espaço linfovascular não muda o estadio, mas deve ser descrita.

• Se as margens do cone têm carcinoma invasor, o estadio é IB1.
• Os gânglios escrevem-se com a origem: IIIC1r quando vistos na imagem, IIIC1p quando confirmados na patologia.
• O edema bolhoso da mucosa vesical, sozinho, não chega para IVA.

Exames de extensão

Diagnóstico diferencial

• Cervicite, ectrópio, pólipo endocervical, mioma parido, carcinoma do endométrio a invadir o colo e, na grávida, as causas obstétricas de hemorragia.

Decide-se em reunião multidisciplinar, em centro diferenciado, segundo as recomendações europeias de ginecologia oncológica, radioterapia e patologia (ESGO/ESTRO/ESP, 2023). O princípio é escolher um só tratamento radical: cirurgia ou quimiorradioterapia, porque somar cirurgia radical e radioterapia multiplica a morbilidade.

Por estadio

Cirurgia

• A laparotomia é a via padrão da histerectomia radical: a via minimamente invasiva teve pior sobrevivência e só se pondera em tumores menores que 2 cm com margens livres depois de conização, em centros com grande experiência.
• Se na cirurgia se encontram gânglios positivos, não se completa a histerectomia radical nem a linfadenectomia: a doente segue para quimiorradioterapia.
• Histerectomia simples no baixo risco: em tumores de 2 cm ou menos, com invasão do estroma de 10 mm ou menos no cone ou de menos de metade na ressonância, a histerectomia simples com avaliação ganglionar não foi inferior à radical na recidiva pélvica a 3 anos e reduziu a retenção urinária (0,6% contra 11,0% no primeiro mês).

Preservação da fertilidade

• Só em tumores menores que 2 cm, sem gânglios, e em tipos histológicos habituais (não no neuroendócrino, no adenocarcinoma independente do HPV nem no carcinossarcoma).
• IA1 e IA2: conização. IB1 sem invasão linfovascular: conização ou traquelectomia simples. IB1 com invasão linfovascular: traquelectomia radical, que retira o colo e os paramétrios e conserva o corpo do útero.
• Avaliação ganglionar: dispensável no IA1 sem invasão linfovascular, a ponderar no IA2 sem invasão linfovascular, necessária nos restantes.

Tratamento complementar depois da cirurgia

Quimiorradioterapia

• Radioterapia externa pélvica com cisplatina semanal, 40 mg/m², 5 a 6 ciclos, e braquiterapia guiada por imagem, que é parte essencial e não se substitui por reforço externo.
• O tratamento completo, externa e braquiterapia, não deve passar de 7 semanas: prolongá-lo piora o controlo local.
• Se a cisplatina não é possível, carboplatina semanal.
• Imunoterapia: na União Europeia o pembrolizumab está aprovado, desde 2024, em associação com a quimiorradioterapia nos estadios III a IVA da classificação FIGO de 2014 (a anterior, em que os gânglios não mudavam o estadio), sem tratamento prévio. Reduziu o risco de morte em cerca de um terço.

Doença metastática ou recidivante

• Primeira linha: platina com paclitaxel, associada a bevacizumab quando o risco de fístula e perfuração é aceitável, e a pembrolizumab se o tumor exprime PD-L1 (pontuação combinada positiva de 1 ou mais).
• Depois de progressão com platina: cemiplimab, seja qual for o PD-L1.
• Recidiva central pélvica isolada, sem atingir a parede pélvica e sem gânglios extrapélvicos nem doença peritoneal: exenteração pélvica, com intenção curativa.