Menopausa

Mecanismos

Depleção folicular e reconfiguração do eixo hipotálamo-hipófise-ovário

A mulher nasce com um capital folicular finito, que declina ao longo da vida por atresia e ovulação. A transição menopáusica é a expressão clínica do esgotamento desse capital. À medida que o número e a qualidade dos folículos caem, altera-se toda a sinalização do eixo:

• A inibina B, produzida pelas células da granulosa, é o primeiro marcador a descer. Como exerce feedback negativo sobre a hipófise, a sua queda liberta a secreção de FSH, que começa a subir mesmo antes de o estradiol cair de forma consistente. Esta é a razão fisiológica pela qual o FSH sobe cedo e de forma flutuante na perimenopausa.
• O estradiol tem, na transição, um comportamento errático: não desce de forma linear, oscila com picos e vales, o que explica a imprevisibilidade dos sintomas e dos ciclos nesta fase. Só na pós-menopausa estabelecido é que o estradiol se mantém persistentemente baixo.
• Esgotados os folículos, cessa a produção ovárica de estradiol e desaparece o feedback negativo. O FSH e a LH sobem para valores francamente elevados e mantêm-se assim na pós-menopausa. A pequena quantidade de estrogénio que subsiste passa a ser sobretudo estrona, produzida por aromatização periférica de androgénios no tecido adiposo, e não estradiol ovárico.

Compreender esta sequência (inibina B desce, FSH sobe cedo e flutua, estradiol cai por último e de forma instável) é essencial para perceber por que motivo um único doseamento de FSH na perimenopausa tem pouco valor: um valor normal não exclui a transição, porque no dia seguinte pode estar elevado.

Sintomas vasomotores: a base termorreguladora

Os afrontamentos (fogachos) e as suores noturnos, os sintomas vasomotores (SVM), resultam de uma disfunção da termorregulação central. O conceito-chave é o estreitamento da zona termoneutra hipotalâmica: a carência estrogénica reduz a margem de temperatura corporal que o organismo tolera sem desencadear mecanismos de dissipação de calor. Pequenas subidas da temperatura central, que antes passavam despercebidas, passam a ultrapassar o limiar superior e a desencadear a resposta de arrefecimento, vasodilatação cutânea, rubor, sudorese e sensação súbita de calor, seguida por vezes de arrepios.

O mecanismo molecular ganhou relevância clínica direta. No hipotálamo, os neurónios KNDy (que coexpressam kisspeptina, neurocinina B e dinorfina) no núcleo arqueado modulam o centro termorregulador vizinho. O estrogénio normalmente contém a atividade destes neurónios; com a carência estrogénica, os neurónios KNDy hipertrofiam e a sinalização pela neurocinina B através do recetor NK3 fica desinibida, desregulando a termorregulação. É exatamente este passo que os antagonistas do recetor NK3 (fezolinetant) bloqueiam, o que explica a sua eficácia sobre os afrontamentos sem qualquer ação hormonal, um exemplo elegante de terapêutica desenhada a partir do mecanismo.

Síndrome geniturinária da menopausa: atrofia estrogénio-dependente

O epitélio vaginal, o vestíbulo, a uretra e o trígono vesical são tecidos ricos em recetores de estrogénio e dependem dele para a sua trofia. A carência estrogénica traduz-se em:

• Adelgaçamento do epitélio vaginal e vulvar, perda de rugosidade e de elasticidade, redução da vascularização e da lubrificação.
• Queda das células superficiais ricas em glicogénio, o que reduz o substrato para os lactobacilos. Menos lactobacilos significa menos ácido láctico e uma subida do pH vaginal (de ácido para > 4,5-5), com alteração do microbioma e maior suscetibilidade a infeções.
• Alterações do trato urinário inferior: atrofia uretral e trigonal que favorece urgência, disúria e infeções urinárias de repetição.

Este conjunto constitui a síndrome geniturinária da menopausa (SGM), e a sua fisiopatologia explica por que responde tão bem ao estrogénio local: repor o trofismo restaura o epitélio, a lubrificação e a flora lactobacilar.

Perda óssea acelerada

O estrogénio é um travão fisiológico da reabsorção óssea. Contém a produção de RANKL e favorece a osteoprotegerina, mantendo em equilíbrio a atividade dos osteoclastos. Com a carência estrogénica, o eixo RANKL/osteoprotegerina desregula-se a favor da reabsorção: os osteoclastos ganham vantagem sobre os osteoblastos e a remodelação óssea passa a ser deficitária. O resultado é uma fase de perda óssea acelerada nos primeiros anos após a menopausa (sobretudo osso trabecular), que se sobrepõe à perda ligada à idade e explica a queda rápida da densidade mineral óssea e o aumento do risco de osteoporose e fratura no início da pós-menopausa.

Alterações cardiovasculares e metabólicas

O estrogénio tem efeitos vasculares e metabólicos favoráveis (vasodilatação mediada pelo endotélio, perfil lipídico mais favorável). A sua perda associa-se a alterações que ajudam a explicar o aumento do risco cardiovascular na pós-menopausa: subida do colesterol LDL e dos triglicéridos, tendência para redistribuição central da gordura e resistência à insulina, e disfunção endotelial. Não se trata de uma causalidade simples nem de justificação para prescrever hormonas com fim cardioprotetor (ver gestão), mas do pano de fundo fisiológico que torna a saúde cardiovascular uma prioridade nesta etapa.

Avaliação e diagnóstico

O diagnóstico é clínico

A menopausa diagnostica-se pela clínica, não pelo laboratório. Numa mulher com mais de 45 anos, a presença de ciclos irregulares com sintomas típicos (na perimenopausa) ou de 12 meses de amenorreia (para confirmar a menopausa), na ausência de outra causa, é suficiente. As guidelines (NICE, The Menopause Society, IMS) são explícitas: na mulher com idade típica, o doseamento de FSH não é necessário nem recomendado para diagnosticar menopausa ou perimenopausa.

A razão é fisiológica e prática: na perimenopausa o FSH oscila dia a dia, pelo que um valor isolado pode ser normal numa mulher claramente em transição, ou elevado numa que ainda ovula. Um FSH normal não exclui perimenopausa e não deve adiar a atuação sobre os sintomas. Além disso, se a mulher está sob contracetivo hormonal combinado, o doseamento fica falseado e não é interpretável.

Quando pedir doseamentos

O FSH (e por vezes o estradiol) tem indicação em situações específicas:

• Suspeita de insuficiência ovárica prematura (< 40 anos): aqui o diagnóstico exige confirmação. Documenta-se FSH elevado em intervalo menopáusico em duas ocasiões separadas por 4-6 semanas, associado a amenorreia/oligomenorreia. A IOP obriga ainda a investigação etiológica (cariótipo, X frágil FMR1, anticorpos, avaliação de causas autoimunes) e a repor hormonas até à idade natural da menopausa.
• Mulher entre os 40 e os 45 anos com sintomas menopáusicos ou alteração do ciclo, quando a dúvida clínica o justifica.
• Mulher sem útero ou sem menstruação por outra razão (histerectomia, ablação endometrial, DIU com levonorgestrel, uso prévio de progestativo), em que falta o marcador menstrual e o diagnóstico clínico se torna ambíguo.

Fora destes contextos, os doseamentos hormonais rotineiros não acrescentam valor e podem induzir em erro.

Caracterização dos sintomas

O núcleo sintomático da transição organiza-se em dois grandes grupos, mais um conjunto de queixas associadas:

• Sintomas vasomotores (SVM): afrontamentos (fogachos) e suores noturnos, frequentemente com impacto no sono. São o sintoma cardinal e o principal motivo de procura de tratamento. Classificam-se em ligeiros, moderados ou graves conforme a frequência, a intensidade e a interferência no funcionamento diário; os SVM moderados a graves são a indicação clássica de terapêutica.
• Síndrome geniturinária da menopausa (SGM): secura vaginal, ardor, prurido, dispareunia, e sintomas urinários (urgência, disúria, infeções urinárias de repetição). Ao contrário dos SVM, que tendem a atenuar-se com o tempo, a SGM é progressiva e crónica se não tratada.
• Queixas associadas: perturbação do sono, alterações do humor e irritabilidade, dificuldades de concentração ("brain fog"), artralgias, e alterações da libido. É importante não atribuir automaticamente todos os sintomas à menopausa e valorizar depressão ou perturbação do sono primária quando presentes.

A avaliação da SGM inclui, quando indicado, o exame ginecológico: mucosa pálida e adelgaçada, perda de rugosidade, friabilidade, e por vezes pH vaginal elevado. Convém excluir outras causas de sintomas vulvovaginais (infeção, dermatose vulvar, líquen escleroso).

Diagnóstico diferencial

Sintomas semelhantes aos da menopausa podem ter outra origem, que importa não ignorar:

• Patologia tiroideia (hiper e hipotiroidismo): sobreposição com afrontamentos, alterações do humor, cansaço e alterações menstruais. Doseamento de TSH quando o quadro o sugere.
• Gravidez: causa de amenorreia a excluir sempre que aplicável, mesmo na perimenopausa (a fertilidade cai mas não é nula).
• Outras causas de afrontamentos (feocromocitoma, síndrome carcinoide, fármacos, febre), a considerar quando o quadro é atípico ou refratário.
• Causas de amenorreia secundária não menopáusica (hiperprolactinemia, amenorreia hipotalâmica).

Avaliação basal antes de terapêutica hormonal

Quando se pondera terapêutica hormonal da menopausa (THM), a avaliação inicial serve para estratificar risco e identificar contraindicações, não para "confirmar" a menopausa:

• História clínica e familiar dirigida: risco cardiovascular, tromboembolismo venoso (TEV), cancro da mama, hemorragia uterina anómala, enxaqueca com aura.
• Pressão arterial, peso/IMC.
• Rastreios em dia conforme as normas da DGS: mamografia no âmbito do rastreio do cancro da mama (programa alargado: mulheres dos 45 aos 74 anos, norma DGS dez/2024) e rastreio do colo com teste HPV primário segundo a norma vigente da DGS. A THM não substitui nem altera estes rastreios.
• Investigar sempre hemorragia uterina anómala ou pós-menopáusica antes de iniciar hormonas (ecografia transvaginal, biópsia endometrial quando indicada), para excluir patologia endometrial.

Prevenção

A pós-menopausa é uma janela decisiva para prevenir duas grandes consequências a longo prazo da carência estrogénica: a osteoporose e a doença cardiovascular. A intervenção preventiva é sobretudo de estilo de vida e de rastreio dirigido, e antecede a discussão sobre terapêutica hormonal.

Saúde óssea e prevenção da osteoporose

A perda óssea acelera nos primeiros anos após a menopausa, o que faz desta fase o momento certo para agir. As medidas de base aplicam-se a todas as mulheres:

• Ingestão adequada de cálcio e vitamina D: privilegiar a via alimentar para o cálcio (cerca de 1000-1200 mg/dia no total); suplementar quando a ingestão é insuficiente. Vitamina D suficiente para manter níveis adequados, sobretudo em mulheres com pouca exposição solar ou institucionalizadas.
• Exercício com carga e de resistência: estímulo osteogénico e, além disso, ganho de força muscular e equilíbrio, que reduzem o risco de queda.
• Cessação tabágica e moderação do álcool: ambos aceleram a perda óssea e agravam o risco de fratura.
• Prevenção de quedas: avaliação e correção de fatores de risco (visão, fármacos sedativos, ambiente doméstico), sobretudo na mulher mais idosa.

O rastreio da osteoporose faz-se por densitometria óssea (DXA). Está indicado em mulheres com fatores de risco (menopausa precoce ou IOP, corticoterapia prolongada, fratura de fragilidade prévia, história familiar de fratura da anca, baixo peso, tabagismo, artrite reumatoide, entre outros) e, na ausência de fatores de risco, é geralmente proposto a partir dos 65 anos. A ferramenta FRAX estima a probabilidade de fratura a 10 anos e ajuda a decidir quem investigar e quem tratar. O diagnóstico densitométrico segue os critérios da OMS: T-score ≤ -2,5 define osteoporose; entre -1 e -2,5, osteopenia.

A prevenção de osteoporose em mulheres de risco é, aliás, uma das indicações reconhecidas da THM na janela de oportunidade, sobretudo quando há também sintomas vasomotores ou quando os fármacos de primeira linha para o osso (bifosfonatos) não são tolerados ou estão contraindicados (ver gestão).

Risco cardiovascular

A doença cardiovascular é a principal causa de morte na mulher na pós-menopausa, e o risco sobe nesta fase. A prevenção é a mesma que se aplica à população geral, com particular atenção nesta etapa:

• Controlo da pressão arterial, dos lípidos e da glicemia; rastreio e tratamento de HTA, dislipidemia e diabetes.
• Cessação tabágica, atividade física regular, alimentação cardiossaudável e manutenção de peso adequado.
• Avaliação periódica do risco cardiovascular global.

Um ponto de doutrina importante: a THM não deve ser prescrita com o objetivo de prevenir doença cardiovascular ou demência. Essa não é uma indicação. O que existe é uma janela em que, quando a THM é iniciada por sintomas em mulheres jovens e saudáveis, o seu perfil cardiovascular é favorável; mas iniciar hormonas tardiamente, longe da menopausa, pode ser prejudicial (ver gestão).

Rastreios oncológicos (contexto DGS)

A transição menopáusica coincide com as idades-alvo dos rastreios oncológicos organizados, que devem manter-se independentemente de a mulher fazer ou não THM:

• Cancro da mama: mamografia no âmbito do rastreio populacional (mulheres dos 45 aos 74 anos, conforme a norma da DGS de dez/2024).
• Cancro do colo do útero: rastreio com teste de HPV como teste primário na faixa etária recomendada, segundo a norma vigente da DGS (o rastreio do colo passou a assentar na deteção do HPV de alto risco, e não na citologia isolada).

Manter estes rastreios em dia é parte integrante do acompanhamento da mulher na peri e pós-menopausa, e é pré-requisito de uma prescrição de THM informada.

Estilo de vida sobre os sintomas

Para além da prevenção de doença, medidas simples ajudam a atenuar os sintomas e devem ser sempre oferecidas: gestão de camadas de roupa e do ambiente térmico, redução de gatilhos dos afrontamentos (álcool, cafeína, refeições quentes, tabaco), higiene do sono, atividade física e controlo do peso. Não substituem a terapêutica nos casos moderados a graves, mas são a base sobre a qual tudo o resto assenta.

Conduta e gestão

A terapêutica da menopausa é individualizada e assenta numa decisão partilhada, ponderando a intensidade dos sintomas, os riscos da mulher e as suas preferências. A terapêutica hormonal da menopausa (THM) continua a ser, segundo The Menopause Society (posição de 2022) e a International Menopause Society (IMS), o tratamento mais eficaz dos sintomas vasomotores e da síndrome geniturinária, e previne a perda óssea.

Indicações da THM

• Sintomas vasomotores moderados a graves: a indicação principal.
• Síndrome geniturinária da menopausa (SGM): preferencialmente com estrogénio vaginal de baixa dose quando os sintomas são exclusivamente geniturinários.
• Prevenção de osteoporose em mulher de risco, sobretudo se coexistirem SVM ou se os fármacos de primeira linha para o osso não forem tolerados ou estiverem contraindicados.
• Insuficiência ovárica prematura e menopausa precoce: aqui a THM não é opcional no mesmo sentido; repõe-se hormona até à idade natural da menopausa (ver situações especiais).

A "janela de oportunidade"

O conceito central que governa a decisão é o timing. A relação benefício-risco da THM é favorável quando iniciada em mulheres com menos de 60 anos ou dentro de 10 anos após a menopausa, sem contraindicações. Nesta janela, o tratamento dos SVM incomodativos e a prevenção da perda óssea trazem benefício com risco baixo.

Fora da janela, o cálculo inverte-se: iniciar THM mais de 10 anos após a menopausa ou depois dos 60 anos associa-se a um perfil de risco menos favorável (maior risco de eventos coronários, AVC e TEV sobre uma parede vascular já envelhecida). Por isso, não se inicia THM sistémica de novo numa mulher idosa e assintomática com o intuito de "proteger". A janela refere-se ao início; mulheres que já fazem THM e continuam a beneficiar podem prosseguir com reavaliação periódica, não há um limite rígido de idade para parar imposto de forma automática.

Estrogénio isolado versus estroprogestativo: a regra do útero

A decisão mais importante na composição do esquema depende de a mulher ter ou não útero:

• Com útero: o estrogénio isolado estimula o endométrio e aumenta o risco de hiperplasia e cancro do endométrio. É obrigatório associar um progestativo (terapêutica estroprogestativa) para proteger o endométrio. O progestativo pode ser cíclico (com hemorragia de privação) ou contínuo (sem hemorragia), e o dispositivo intrauterino de levonorgestrel é uma opção válida para a proteção endometrial.
• Sem útero (histerectomizada): usa-se estrogénio isolado, sem necessidade de progestativo. Poupar o progestativo é vantajoso, pois é a componente estroprogestativa que se associa ao pequeno aumento de risco de cancro da mama com uso prolongado.

Esta regra é uma das mais testadas: útero presente obriga a progestativo; sem útero, estrogénio só.

Vias de administração

• Estrogénio transdérmico (adesivo, gel): via preferida quando há preocupação com o risco tromboembólico, porque evita a primeira passagem hepática e não aumenta significativamente o risco de TEV, ao contrário do estrogénio oral. É a escolha preferencial em mulheres com fatores de risco de TEV, com risco cardiovascular, obesidade, hipertrigliceridemia ou enxaqueca.
• Estrogénio oral: eficaz, mas associado a maior risco de TEV do que a via transdérmica.
• Estrogénio vaginal de baixa dose (creme, comprimido, anel): tratamento de eleição da SGM isolada. Atua localmente, tem absorção sistémica mínima e, nas doses baixas habituais, não exige progestativo mesmo em mulher com útero. É seguro a longo prazo e melhora a secura, a dispareunia e reduz as infeções urinárias de repetição.

Contraindicações da THM sistémica

A THM sistémica está contraindicada perante:

• Cancro da mama atual ou prévio (e outros tumores hormono-dependentes).
• Tromboembolismo venoso ou tromboembolia atual/prévia, ou trombofilia de alto risco.
• Doença coronária, AVC ou acidente isquémico transitório prévios (doença cardiovascular estabelecida).
• Hemorragia uterina não esclarecida (investigar antes de tratar).
• Doença hepática ativa grave.
• Gravidez.

Note-se que estas contraindicações se aplicam sobretudo à THM sistémica. O estrogénio vaginal de baixa dose tem um perfil de segurança muito mais permissivo e pode considerar-se, com precaução e decisão partilhada, em muitas situações em que a via sistémica está vedada.

Alternativas não hormonais para os sintomas vasomotores

Fundamentais quando a THM está contraindicada, não é desejada ou não é tolerada:

• Antidepressivos ISRS/IRSN: a paroxetina (a dose baixa é a única aprovada especificamente para SVM), a venlafaxina, a desvenlafaxina, o escitalopram e o citalopram reduzem os afrontamentos. Atenção: evitar a paroxetina e a fluoxetina em mulheres sob tamoxifeno, por inibirem o CYP2D6 e reduzirem a ativação do tamoxifeno; nesse contexto prefere-se a venlafaxina.
• Gabapentina (e pregabalina): úteis sobretudo para os SVM noturnos, pelo efeito sobre o sono.
• Antagonistas do recetor NK3 — fezolinetant: primeira terapêutica não hormonal aprovada especificamente dirigida ao mecanismo dos afrontamentos (bloqueio da sinalização da neurocinina B). Aprovado (FDA, 2023) para SVM moderados a graves. Exige vigilância da função hepática: foi adicionado, em 2024, um aviso de risco de lesão hepática rara mas grave, com necessidade de monitorização das transaminases.
• Elinzanetant: antagonista duplo NK1/NK3, aprovado mais recentemente para SVM, alargando as opções não hormonais dirigidas ao mecanismo.
• Terapêutica cognitivo-comportamental (TCC) e medidas de estilo de vida: apoio útil, com evidência sobretudo no impacto e no sono.

Não recomendar suplementos e fitoestrogénios como tratamento eficaz baseado em evidência robusta; a resposta é inconsistente e não substitui as opções acima.

Opções específicas para a SGM

Para além do estrogénio vaginal de baixa dose (primeira linha na SGM sintomática):

• Hidratantes vaginais e lubrificantes: primeira abordagem nos sintomas ligeiros e sempre como base.
• Prasterona vaginal (DHEA): alternativa intravaginal eficaz na dispareunia e na atrofia.
• Ospemifeno: modulador seletivo do recetor de estrogénio (SERM) por via oral, indicado na dispareunia moderada a grave por atrofia, útil em mulheres que preferem via oral ou não querem terapêutica vaginal.

Duração e reavaliação

Não há uma duração máxima arbitrária imposta a todas as mulheres. A THM deve usar-se na dose mínima eficaz, com reavaliação periódica (pelo menos anual) do balanço benefício-risco, dos sintomas e das preferências. Muitas mulheres podem reduzir e suspender ao fim de alguns anos, quando os SVM cedem; outras, com sintomas persistentes ou IOP, mantêm-na mais tempo com acompanhamento. A SGM, por ser crónica, exige frequentemente tratamento vaginal continuado, já que os sintomas recidivam ao suspender.