Menopausa

O eixo na transição

O capital de oócitos é fixo e esgota-se por atresia e ovulação: 1 a 2 milhões ao nascer, cerca de 400 000 na puberdade, e poucos ovulados ao longo da vida. Os folículos que restam respondem cada vez pior à FSH.

• A inibina B, das células da granulosa, é a primeira a descer, a par da hormona antimülleriana. Como travava a hipófise, a sua queda deixa a FSH subir anos antes da última menstruação.
• O estradiol não cai de forma linear: na transição oscila, com valores por vezes mais altos do que antes, o que explica a imprevisibilidade dos ciclos e dos sintomas. Só perto da última menstruação cai de forma sustentada.
• Esgotados os folículos, o estradiol ovárico cessa, a retroação negativa desaparece e a FSH e a LH (hormona luteinizante) ficam altas.
• O ovário pós-menopáusico não é inerte: as células do estroma, estimuladas pela LH, produzem androgénios, sobretudo testosterona. O estrogénio dominante passa a ser a estrona, formada por aromatização da androstenediona no tecido adiposo. Por isso a mulher obesa tem mais estrogénio circulante (e mais risco de hiperplasia do endométrio) e a magra tem mais sintomas.
• Com menos estrogénio desce a globulina de ligação das hormonas sexuais e sobe a testosterona livre, que explica algum hirsutismo facial.

Como a FSH oscila de dia para dia na transição, um doseamento isolado normal não a exclui e um elevado não a confirma.

Sintomas vasomotores

• O afrontamento é uma disfunção da termorregulação central. A carência de estrogénio estreita a zona termoneutra do hipotálamo: pequenas subidas da temperatura central, antes toleradas, passam o limiar superior e disparam a resposta de dissipação de calor (vasodilatação cutânea, rubor, sudorese), seguida de arrepio.
• No núcleo arqueado, os neurónios que coexpressam kisspeptina, neurocinina B e dinorfina projetam para o centro termorregulador. O estrogénio contém-nos; sem ele, hipertrofiam e a sinalização da neurocinina B no recetor NK3 fica desinibida.
• É este o passo que os antagonistas do recetor NK3 bloqueiam, o que explica a eficácia sem qualquer ação hormonal.

Síndrome geniturinária

• A vagina, o vestíbulo, a uretra e o trígono têm recetores de estrogénio e dependem dele para a trofia. Sem estrogénio o epitélio adelgaça, perde pregas, elasticidade, vascularização e lubrificação.
• Menos glicogénio nas células superficiais dá menos lactobacilos e menos ácido láctico: o pH vaginal, normalmente de 3,8 a 4,2, sobe acima de 4,5 e o meio fica vulnerável a infeções.
• Na uretra e no trígono, a atrofia dá urgência, disúria e infeções urinárias de repetição, e a perda de suporte favorece o prolapso e a incontinência de esforço.

Osso e sistema cardiovascular

• O estrogénio trava a reabsorção óssea: sem ele aumenta o ligando do RANK (recetor ativador do fator nuclear kappa B) e cai a osteoprotegerina. A perda óssea acelera perto da última menstruação e nos primeiros anos seguintes, cerca de 1 a 2% por ano, sobretudo no osso trabecular.
• Na transição sobem o colesterol total e as lipoproteínas de baixa densidade e descem as de alta densidade, acumula-se gordura visceral e instala-se disfunção endotelial. É o pano de fundo da subida do risco cardiovascular, não uma razão para prescrever hormonas.

Diagnóstico clínico

• A partir dos 45 anos não se pedem análises: a transição diagnostica-se por sintomas vasomotores com ciclos irregulares, e a menopausa por 12 meses de amenorreia (ou pelos sintomas, sem útero).
• Entre os 40 e os 45 anos, com sintomas ou alteração dos ciclos, pode dosear-se a FSH para confirmar.
• Sob contraceção hormonal a FSH pode estar baixa e não é interpretável.

Suspeita de insuficiência ovárica prematura (antes dos 40 anos)

Mulher com amenorreia ou ciclos irregulares há pelo menos 4 meses, com ou sem sintomas de carência:

1. Teste de gravidez.
2. FSH acima de 25 UI/L confirma o diagnóstico (não precisa de dia certo do ciclo). Se a contraceção combinada estiver a mascarar o quadro, suspende-se 2 a 6 semanas antes, com contraceção não hormonal.
3. Se o resultado deixar dúvida, repete-se a FSH 4 a 6 semanas depois; a hormona antimülleriana ajuda a confirmar, mas nunca é o teste principal. O estradiol não faz o diagnóstico.

A ooforectomia bilateral antes dos 40 anos faz o diagnóstico por si. A guideline europeia de 2024 aceita uma só FSH elevada; a britânica mantém duas amostras separadas por 4 a 6 semanas.

Investigação da causa, que fica por encontrar na maioria:

• Cariótipo (síndrome de Turner e outras anomalias do X; se houver material do cromossoma Y, as gónadas retiram-se pelo risco de tumor).
• Pré-mutação do FMR1 (X frágil), em todas, com teste específico.
• Anticorpos anti-21-hidroxilase, os que melhor identificam a causa autoimune e o risco de doença de Addison.
• Não se pedem anticorpos anti-ovário, nem, por rotina, anticorpos antiperoxidase tiroideia.
• Causas iatrogénicas: quimioterapia (sobretudo alquilantes), radioterapia pélvica, cirurgia ovárica. Outras: galactosemia, parotidite, infeção por VIH.

Síndrome geniturinária

O diagnóstico é clínico, pelas queixas e pelo exame, com pH vaginal acima de 4,5. Exclui-se infeção (candidíase, vaginose, tricomoníase), dermatoses vulvares, incluindo o líquen escleroso, e alergia de contacto.

Diagnóstico diferencial

Antes de iniciar terapêutica hormonal

A avaliação serve para estratificar o risco, não para confirmar a menopausa:

• História pessoal e familiar de tromboembolismo, doença coronária, acidente vascular cerebral, cancro da mama e do endométrio, doença hepática.
• Pressão arterial, índice de massa corporal, perfil lipídico e glicemia quando indicados.
• Rastreios oncológicos em dia.
• Qualquer hemorragia depois da menopausa investiga-se antes de tratar: ecografia transvaginal e, se o endométrio tiver mais de 4 mm ou houver lesão focal, histologia (biópsia, histeroscopia). Com 4 mm ou menos o risco de cancro é de cerca de 1%, baixo mas não nulo; se a hemorragia persistir, avança-se para histologia na mesma.

A pós-menopausa precoce é o momento de prevenir as consequências da carência de estrogénio e de pôr em dia os rastreios.

Osso

• Cálcio de 1000 a 1200 mg por dia, de preferência pela dieta, suplementando só o que falta.
• Vitamina D: suplementar com 800 a 2000 UI por dia quando a 25-hidroxivitamina D está abaixo de 30 ng/mL, em quem tem risco de défice.
• Exercício com carga e de fortalecimento muscular; treino de equilíbrio.
• Parar de fumar, álcool no máximo 2 unidades por dia, peso adequado, prevenção de quedas.
• Em Portugal o risco de fratura avalia-se a partir dos 50 anos com o FRAX (ferramenta de avaliação do risco de fratura) adaptado à população portuguesa. A densitometria pede-se quando o resultado cai na faixa de incerteza e perante causa secundária suspeita, e não por rotina a partir de uma idade.
• Na mulher com menos de 60 anos ou nos primeiros 10 anos depois da menopausa, a terapêutica hormonal sistémica é uma forma adequada de prevenir a perda óssea e as fraturas. A decisão de a iniciar ou parar pesa sobretudo os sintomas: o osso é um benefício acrescido. Ao suspender, a densidade volta ao valor de partida em 1 a 2 anos.
• Na menopausa precoce e na insuficiência ovárica prematura, a hormona é a forma preferida de proteger o osso até à idade habitual da menopausa.

Risco cardiovascular

A doença cardiovascular é a principal causa de morte na mulher e o risco sobe depois da menopausa. A prevenção é a da população geral: pressão arterial, lípidos, glicemia, tabaco, atividade física, peso.

A terapêutica hormonal não se prescreve para prevenir doença cardiovascular nem demência. Iniciada cedo, por sintomas, numa mulher saudável, o efeito coronário é neutro ou favorável; iniciada depois dos 60 anos ou mais de 10 anos após a menopausa, aumenta o risco coronário, de acidente vascular cerebral e tromboembólico, e depois dos 65 anos aumenta o de demência.

Rastreios oncológicos

Mantêm-se com ou sem terapêutica hormonal:

• Depois dos 74 anos o rastreio da mama decide-se caso a caso, sobretudo com esperança de vida acima de 10 anos.
• A terapêutica hormonal combinada pode aumentar a densidade mamária e dificultar a leitura da imagem.

Estilo de vida e sintomas

A perda de peso e a terapêutica cognitivo-comportamental reduzem o incómodo dos afrontamentos. Evitar gatilhos, técnicas de arrefecimento, exercício, ioga e suplementos não mostraram reduzi-los, embora o exercício valha por si para o osso, o coração e o humor.

A decisão é partilhada e individual. A terapêutica hormonal é o tratamento mais eficaz dos sintomas vasomotores (reduz a frequência em cerca de 75%) e da síndrome geniturinária, e previne a perda óssea.

Indicações

• Sintomas vasomotores moderados a graves: a indicação principal.
• Síndrome geniturinária: se é a única queixa, prefere-se o estrogénio vaginal.
• Prevenção da perda óssea na mulher em risco, dentro da janela.
• Insuficiência ovárica prematura e menopausa precoce: repõe-se hormona até à idade habitual da menopausa, com ou sem sintomas.

A janela de oportunidade

• O balanço entre benefício e risco é favorável quando se inicia antes dos 60 anos ou nos primeiros 10 anos depois da menopausa, sem contraindicações.
• Iniciar depois dos 60 anos ou mais de 10 anos após a menopausa dá mais risco absoluto de doença coronária, acidente vascular cerebral, tromboembolismo e demência.
• A janela diz respeito ao início. Quem começou dentro dela e mantém benefício pode continuar: não há duração máxima obrigatória nem suspensão de rotina aos 60 ou 65 anos, mas reavalia-se pelo menos uma vez por ano e tenta-se baixar a dose.

A regra do útero

• Com útero, o estrogénio leva sempre progestativo, porque o estrogénio isolado causa hiperplasia e cancro do endométrio.
• Esquema sequencial: progestativo 12 a 14 dias por ciclo (por exemplo, progesterona micronizada 200 mg), com hemorragia de privação.
• Esquema contínuo combinado: estrogénio e progestativo todos os dias, sem hemorragia de privação.
• O sistema intrauterino de levonorgestrel de 52 mg protege o endométrio, também com as doses mais altas da insuficiência ovárica prematura.
• Sem útero, estrogénio isolado: no grande ensaio aleatorizado, o estrogénio isolado não aumentou o cancro da mama e até o reduziu.
• A associação de estrogénios conjugados com bazedoxifeno protege o endométrio sem progestativo. A tibolona 2,5 mg também reduz os afrontamentos.

Vias e riscos

• O risco tromboembólico é maior com estrogénios conjugados e com os progestativos norpregnanos; a progesterona micronizada e o sistema intrauterino de levonorgestrel são as opções mais seguras.
• Cancro da mama: o aumento é pequeno e ligado sobretudo à terapêutica combinada e à sua duração; estima-se menos de um caso adicional por 1000 mulheres por ano de uso, comparável ao de beber dois copos por dia ou da obesidade. A via vaginal de baixa dose não o altera.
• Outros riscos raros: litíase biliar e acidente vascular cerebral.

Contraindicações da terapêutica sistémica

• Hemorragia vaginal por esclarecer.
• Cancro da mama atual ou prévio, ou outro tumor dependente de estrogénio.
• Tromboembolismo venoso atual ou prévio, ou trombofilia de alto risco.
• Doença coronária, enfarte ou acidente vascular cerebral prévios.
• Doença hepática ativa.
• Hipertensão arterial não controlada, porfíria cutânea tarda, gravidez.

Alternativas não hormonais para os sintomas vasomotores

• A paroxetina e a fluoxetina inibem o CYP2D6, que converte o tamoxifeno no metabolito ativo: evitam-se em quem o toma.
• Fezolinetant e fígado: provas hepáticas antes de começar (não se inicia com transaminases ou bilirrubina iguais ou acima do dobro do limite superior), todos os meses nos primeiros 3 meses e depois conforme a clínica ou perante sintomas. Suspende-se com transaminases acima de 5 vezes o limite superior, ou acima de 3 vezes com bilirrubina acima do dobro ou com sintomas de lesão hepática. Contraindicado com inibidores moderados ou fortes do CYP1A2 (fluvoxamina, por exemplo).
• Elinzanetant: o resumo europeu não impõe vigilância hepática programada (a subida das transaminases é pouco frequente), evita-se com inibidores fortes do CYP3A4 e reduz-se para 60 mg com os moderados; não se associa a terapêutica hormonal sistémica com estrogénio.
• Não se recomendam para os afrontamentos a clonidina, a pregabalina, a soja, os fitoestrogénios nem os suplementos de plantas: a eficácia é inconsistente e há interações.
• O raloxifeno trata o osso mas agrava os afrontamentos.

Síndrome geniturinária

1. Hidratantes vaginais de uso regular e lubrificantes na relação: primeira linha nos sintomas ligeiros.
2. Estrogénio vaginal de baixa dose (creme, comprimido, óvulo ou anel): o tratamento mais eficaz, com absorção sistémica mínima e sem necessidade de progestativo, mesmo com útero. Reduz também as infeções urinárias de repetição e a urgência. Pode associar-se à terapêutica sistémica se esta não chegar para as queixas locais.
3. Prasterona vaginal (desidroepiandrosterona), 6,5 mg ao deitar: melhora a secura e a dispareunia. No resumo europeu está contraindicada com cancro da mama atual, prévio ou suspeito.
4. Ospemifeno, modulador seletivo do recetor de estrogénio, 60 mg por via oral com uma refeição, na atrofia vulvovaginal moderada a grave: contraindicado com tromboembolismo prévio ou atual e durante o tratamento de um cancro da mama.

Os sintomas voltam quando se para: o tratamento é, em regra, continuado.