Leiomiomas uterinos e neoplasia do corpo uterino

Origem

• Cada mioma é monoclonal: nasce de uma única célula de músculo liso, e cada nódulo surge de forma independente. Retirar um mioma não impede que apareçam outros.
• Estão implicadas translocações e deleções cromossómicas e fatores de crescimento peptídicos.
• Uma forma hereditária rara, por mutação germinal do gene da fumarato hidratase, junta miomas múltiplos e precoces, leiomiomas cutâneos dolorosos e carcinoma de células renais.

Dependência hormonal

• O estrogénio induz a expressão de recetores de progesterona no miométrio, e é a progesterona, ligada a esses recetores, que estimula a produção de fatores de crescimento e a proliferação. O estrogénio é permissivo; a progesterona é o motor.
• Isto explica que cresçam na idade reprodutiva e na gravidez, que regridam na menopausa e que tanto a supressão ovárica como os moduladores do recetor de progesterona os reduzam.
• O mioma é em grande parte matriz extracelular rica em colagénio. Por isso a supressão hormonal reduz o volume só em parte, e o volume volta quando o tratamento para.

Porque sangram

Três mecanismos aceites:

• alteração da contratilidade do miométrio sobre as pequenas artérias que irrigam o endométrio;
• endométrio sobre o mioma que não responde às fases do ciclo e descama de forma incompleta;
• necrose de pressão do endométrio sobre o mioma, que expõe superfícies vasculares.

É a proximidade à cavidade, e não o tamanho, que prediz a hemorragia: um submucoso pequeno sangra mais do que um subseroso grande.

Porque doem

A dor é pouco habitual e tem causa: necrose ou isquemia de um mioma que cresce depressa (degenerescência), torção de um subseroso pediculado, ou um submucoso pediculado a ser expulso pelo colo, com cólicas semelhantes às do trabalho de parto.

Imagem

• Ecografia pélvica, de preferência transvaginal: primeiro exame. Nódulos arredondados no miométrio, com sombra acústica; áreas quísticas hipoecogénicas sugerem degenerescência; confirma que os ovários estão separados da massa.
• Histerossonografia (ecografia com instilação de soro na cavidade) e histeroscopia: os melhores métodos para identificar e medir submucosos e pólipos. A histeroscopia permite ainda ressecá-los no mesmo tempo.
• Ressonância magnética: mapeia número, tamanho, posição e vascularização antes de miomectomia ou embolização; útil nos úteros muito volumosos que a ecografia não caracteriza; e é o exame quando há aspetos atípicos que fazem pensar em sarcoma.

Avaliação complementar

• Hemograma e ferritina na hemorragia abundante.
• Biópsia do endométrio quando há hemorragia irregular e o carcinoma é uma hipótese (acima dos 45 anos, ou mais nova com fatores de risco), independentemente de haver miomas.
• Teste de gravidez na idade reprodutiva.

Diagnóstico diferencial

A decisão pesa os sintomas, o tamanho, o número e o tipo FIGO dos miomas, o desejo de engravidar, a proximidade da menopausa e a preferência da doente.

Vigilância

• Mioma assintomático não se trata, seja qual for o tamanho, e não se opera para prevenir sarcoma. Vigia-se pelos sintomas e pelo tamanho, clinicamente ou com ecografia.
• Hemorragia que não perturba a vida da doente e não causa anemia também pode ser só vigiada.
• Anemia: corrigir com ferro.

Tratamento médico

Controla a hemorragia; só a supressão ovárica e os moduladores da progesterona reduzem o volume, e o efeito perde-se quando param.

• O relugolix combinado só dá contraceção ao fim de 1 mês: usa-se um método não hormonal no primeiro mês.

Tratamento cirúrgico e de intervenção

• Contraindicações da miomectomia: gravidez em curso, doença anexial avançada, neoplasia maligna, ou quando retirar os miomas destruiria a função do útero.
• Antes de embolização ou miomectomia, avaliação por ecografia e, se precisa de mais detalhe, ressonância.
• Agonista da GnRH antes de histerectomia ou miomectomia quando o útero está aumentado ou deformado.

Morcelação

• Fragmentar o útero ou o mioma para o retirar por laparoscopia pode disseminar um sarcoma que ninguém suspeitava. Estima-se um sarcoma oculto em cerca de 1 em cada 225 a 580 mulheres operadas por miomas, e um leiomiossarcoma em 1 em cada 495 a 1100.
• Quando a morcelação está indicada, faz-se contida num saco; nunca se faz quando há suspeita de sarcoma, e a doente é informada do risco.

• O mecanismo central é a estimulação por estrogénio sem oposição de progesterona. A proliferação é normal na fase folicular; mantida sem progesterona durante 6 meses ou mais, passa a hiperplasia.
• As fontes de estrogénio são endógenas ou exógenas:
  • ovário (estradiol e estrona);
  • conversão periférica da androstenediona em estrona no tecido adiposo;
  • tumores produtores de estrogénio, como o tumor de células da granulosa;
  • estrogénio exógeno sem progestativo, em qualquer via.
• Os fatores de risco são os mesmos do carcinoma endometrioide: obesidade, anovulação crónica (síndrome do ovário poliquístico), nuliparidade, infertilidade, menopausa tardia, menarca precoce, tamoxifeno e estrogénio sem progestativo.
• O progestativo reverte a hiperplasia por três vias: converte o estradiol em estrogénios mais fracos, reduz os recetores de estrogénio das glândulas e decidualiza o estroma, tornando o endométrio atrófico.

• O sintoma é a hemorragia uterina anómala: irregular na perimenopausa, ou qualquer hemorragia depois da menopausa.
• Avalia-se o endométrio em toda a hemorragia anómala acima dos 45 anos, e antes dessa idade quando há fatores de risco (obesidade, anovulação crónica, hiperplasia prévia, tamoxifeno, estrogénio, história familiar de cancro do cólon, do endométrio ou da mama).
• Biópsia do endométrio por aspiração em consulta: exatidão de 90 a 98% em comparação com a curetagem ou a histerectomia.
• Histeroscopia com biópsia dirigida quando a biópsia em consulta não é possível (colo estenosado, intolerância) ou é inconclusiva, e quando a suspeita persiste.
• A ecografia transvaginal é complementar: mostra espessamento, pólipos e miomas.
• Pólipos endometriais: são hiperplasias focais, mais frequentes na perimenopausa. Menos de 5% têm transformação maligna, e o risco é maior depois da menopausa e sob tamoxifeno.
• Na hiperplasia atípica, antes de qualquer decisão, excluem-se carcinoma invasor e tumor do ovário coexistente.

Hiperplasia sem atipia

• Corrigir os fatores reversíveis: obesidade e terapêutica hormonal sem progestativo adequado.
• A vigilância com biópsias pode considerar-se, porque a maioria regride; mas o progestativo tem maior taxa de regressão.
• Sistema intrauterino de levonorgestrel em primeira linha: mais regressão e melhor perfil de hemorragia do que o progestativo oral. O progestativo oral contínuo é a alternativa.
• Tratamento durante pelo menos 6 meses; se tolerado e sem desejo de gravidez, o sistema intrauterino pode ficar até 5 anos, o que reduz a recidiva.
• Biópsias de 6 em 6 meses, e alta depois de duas biópsias consecutivas negativas.
• Histerectomia não é primeira linha. Está indicada quando há progressão para atipia, ausência de regressão ao fim de 12 meses, recidiva, hemorragia persistente, ou quando a doente recusa a vigilância. Na pós-menopausa junta-se a anexectomia bilateral.

Hiperplasia atípica

• Histerectomia total, de preferência laparoscópica, pelo risco de carcinoma já presente ou de progressão. Na pós-menopausa com anexectomia bilateral; na pré-menopausa a decisão sobre os ovários é individual.
• Não se faz histerectomia subtotal nem ablação do endométrio: a ablação não garante a destruição completa e as aderências impedem a vigilância.
• Quem quer engravidar: sistema intrauterino de levonorgestrel em primeira linha, progestativo oral como alternativa, com biópsias de 3 em 3 meses até duas consecutivas negativas. Histerectomia quando o projeto reprodutivo estiver concluído, pelo risco alto de recidiva.

Estrogénio sem oposição

O endometrioide nasce do estrogénio sem progesterona que o contrarie. Sem ovulação não há corpo lúteo, sem corpo lúteo não há progesterona, e o endométrio prolifera. É isto que une os fatores de risco:

• Obesidade: o tecido adiposo converte androstenediona em estrona.
• Tamoxifeno: antiestrogénio na mama, estrogénio fraco no endométrio. Cinco anos ou mais de tratamento associam-se a um risco de 1 a 2%.
• Síndrome de Lynch: mutação germinal num gene de reparação de emparelhamentos (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). O carcinoma do endométrio é muitas vezes o primeiro cancro da síndrome, antes do cólon.
• Fatores protetores: contracetivo oral combinado, progestativos, multiparidade.

Classificação molecular

A classificação molecular separa quatro grupos com comportamento diferente, qualquer que seja a histologia:

• Um tumor com mais de uma alteração classifica-se pela que o conduz: POLE mutado ganha a todas; MMRd com p53 anormal fica MMRd.

Hemorragia pós-menopausa

• Causas: pólipos (cerca de 38%), atrofia (cerca de 31%), carcinoma (cerca de 5 a 10%, e mais com a idade), hiperplasia (2%) e outras. O carcinoma é a causa que não se pode falhar.
• Ecografia transvaginal e biópsia do endométrio fazem-se logo na primeira avaliação, na maioria das doentes (atualização do Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas, 2026).
• A ecografia sozinha basta só num grupo restrito: episódio único de hemorragia, endométrio inteiramente visualizado com 4 mm ou menos, sem fatores de risco fortes, e a doente informada de que qualquer nova hemorragia obriga a reavaliação imediata. Com 4 mm ou menos, a probabilidade de carcinoma é de cerca de 1%, baixa mas não nula.
• Endométrio acima de 4 mm, mal visualizado, polipoide ou com líquido na cavidade: amostragem obrigatória.
• Na pré-menopausa a espessura do endométrio pouco vale, porque varia ao longo do ciclo.

Confirmação histológica

• Biópsia por aspiração em consulta é o primeiro método.
• Biópsia insuficiente numa mulher pós-menopáusica sem terapêutica hormonal é compatível com atrofia; mas se a suspeita clínica se mantiver, ou se a hemorragia persistir ou voltar, faz-se histeroscopia com biópsia dirigida, que vê pólipos e lesões focais que a aspiração às cegas falha.
• Uma biópsia normal com hemorragia recorrente obriga a repetir a avaliação.

Depois do diagnóstico

• Classificação molecular em todos, de preferência na biópsia: imuno-histoquímica das proteínas de reparação (com metilação do promotor de MLH1 quando falta MLH1), de p53 e do recetor de estrogénio, e pesquisa de mutação de POLE. Na doença avançada ou recidivada p53 anormal, serosa ou carcinossarcoma, pode pesquisar-se HER2.
• Grau histológico: G1 com 5% ou menos de padrão sólido, G2 com 6 a 50%, G3 com mais de 50%. Para o estadiamento de 2023, G1 e G2 são baixo grau e G3 é alto grau.
• Invasão do miométrio avaliada por ressonância ou por ecografia de especialista; a TC não serve para isso.
• Estudo de extensão por TC quando o tipo é de alto grau ou há suspeita de doença fora do útero.
• CA-125 pode estar elevado na doença avançada e serve para seguir a resposta.

Estadiamento FIGO 2023

O estadiamento é cirúrgico e anatomopatológico. A versão de 2023 junta à extensão anatómica o tipo histológico, a invasão do espaço linfovascular e o grupo molecular.

• Tipos não agressivos: endometrioide de baixo grau (G1 e G2).
• Tipos agressivos: endometrioide G3, seroso, células claras, carcinossarcoma, indiferenciado, misto, mesonefroide e mucinoso de tipo gastrointestinal.
• Invasão do espaço linfovascular: focal quando atinge menos de 5 vasos, substancial quando atinge 5 ou mais.

O estádio IA3 exige invasão de menos de metade do miométrio, ausência de invasão linfovascular substancial, ausência de outras metástases e tumor do ovário unilateral, limitado ao ovário e sem invasão nem rotura da cápsula.

O grupo molecular muda o estádio

Quando o grupo molecular é conhecido, escreve-se «m» a seguir ao estádio. Nos estádios I e II:

• POLE mutado passa a IAm POLEmut, qualquer que seja a invasão do miométrio, o colo ou a invasão linfovascular;
• p53 anormal com invasão do miométrio passa a IICm p53abn;
• MMRd e NSMP mantêm o estádio anatómico.

Nos estádios III e IV o grupo molecular regista-se, mas não muda o estádio.

Na população geral

• Não há rastreio do carcinoma do endométrio. A prevenção secundária é investigar toda a hemorragia pós-menopausa.
• Sob tamoxifeno, a mulher assintomática não faz ecografia nem biópsia de rotina, porque os achados são inespecíficos e levam a procedimentos desnecessários. Informa-se de que qualquer hemorragia ou corrimento com sangue se investiga.
• Mulher com útero não faz estrogénio sem progestativo na terapêutica hormonal da menopausa. Estrogénio isolado só na histerectomizada.
• O contracetivo oral combinado protege: cada 5 anos de uso reduz o risco em cerca de 24%, e a proteção dura mais de 30 anos depois de parar.
• Na anovulação crónica, como na síndrome do ovário poliquístico, o progestativo (cíclico, contínuo ou no sistema intrauterino) é prevenção do carcinoma e não só controlo do ciclo.
• Manter um peso saudável.
• A citologia do colo não rastreia o endométrio: só 30 a 40% das mulheres com carcinoma do endométrio têm citologia alterada.

Síndrome de Lynch

• Todos os carcinomas do endométrio se testam para deficiência de reparação por imuno-histoquímica, e não só os das mulheres jovens. Quando falta MLH1 (sozinho ou com PMS2), estuda-se a metilação do promotor: se estiver metilado, a causa é esporádica.
• Quem tem suspeita de Lynch, pelo tumor ou pela história familiar, é referenciada para consulta de genética.
• Portadoras:
  • vigilância do endométrio a partir dos 30 anos, ajustada à mutação e à história familiar, com ecografia transvaginal anual e biópsia anual ou de 2 em 2 anos até à cirurgia;
  • histerectomia com anexectomia bilateral redutora de risco, de preferência laparoscópica, quando o projeto reprodutivo estiver concluído: de preferência antes dos 40 anos nas mutações de MLH1, MSH2 e MSH6, e na menopausa nas mutações de PMS2;
  • depois da anexectomia na pré-menopausa, propõe-se terapêutica hormonal de substituição.

Cirurgia da doença aparentemente confinada ao útero

• Histerectomia total com anexectomia bilateral e estadiamento ganglionar, de preferência por via minimamente invasiva, também no alto risco.
• Evita-se qualquer derrame de tumor no peritoneu, incluindo a rotura do útero e a morcelação, mesmo em saco.
• Gânglio sentinela em todas as doentes com doença aparentemente confinada ao útero, com verde de indocianina injetado no colo, e ultraestadiamento dos gânglios. Se não houver gânglio sentinela de um lado, faz-se linfadenectomia sistemática desse lado no risco alto-intermédio e alto.
• Omentectomia infracólica no seroso, no carcinossarcoma e no indiferenciado; nos outros tipos não é necessária.
• Preservação dos ovários: pode considerar-se abaixo dos 45 anos nos estádios IA1 ou IA2 de baixo risco molecular, com salpingectomia bilateral. Nunca na síndrome de Lynch nem nas portadoras de mutação de BRCA.
• Doente sem condições para a cirurgia padrão: histerectomia vaginal com anexectomia, ou radioterapia definitiva (radioterapia externa e braquiterapia intrauterina nos tumores de alto grau ou com invasão profunda; braquiterapia intrauterina isolada nos de baixo grau sem invasão profunda).

Grupos de risco e adjuvância (ESGO, ESTRO e ESP 2025)

As sociedades europeias de oncologia ginecológica, de radioterapia e oncologia e de patologia agrupam as doentes pelo estádio FIGO 2023 e pelo grupo molecular. O risco estimado de recidiva a 5 anos é inferior a 8% no baixo, de 8 a 14% no intermédio, de 15 a 24% no alto-intermédio e de 25% ou mais no alto.

• Nos estádios III e IVA com MMRd, a quimioterapia associada a um inibidor de checkpoint imunitário (com ou sem radioterapia externa) deve considerar-se.
• O recetor de estrogénio conta-se positivo a partir de 10% das células.

Doença avançada e recidiva

• Cirurgia de citorredução nos estádios III e IV quando é possível retirar toda a doença visível com morbilidade aceitável; retiram-se só os gânglios suspeitos, sem linfadenectomia sistemática.
• Doença irressecável: radioterapia definitiva ou tratamento sistémico, conforme o grupo molecular.
• Recidiva na cúpula vaginal sem radioterapia prévia: radioterapia externa pélvica com braquiterapia.
• Oligometástases (1 a 5 lesões em até 3 regiões): tratamento local (cirurgia, radioterapia estereotáxica, ablação).

Tratamento sistémico de primeira linha

• Segunda linha, depois de platina, sem imunoterapia prévia: MMRd faz inibidor de checkpoint em monoterapia; sem deficiência de reparação faz pembrolizumab com lenvatinib.

Preservação da fertilidade

Só para a mulher que quer engravidar e cumpre critérios estritos (recomendações europeias de oncologia ginecológica, reprodução humana e endoscopia, 2023):

• endometrioide G1, estádio IA sem invasão do miométrio na ressonância ou na ecografia de especialista, sem doença anexial nem metástases, com revisão da histologia por patologista experiente;
• não é adequada no tumor p53 anormal;
• tratamento: ressecção histeroscópica do tumor seguida de progestativo oral (acetato de megestrol 160 a 320 mg/dia ou medroxiprogesterona 400 a 600 mg/dia) e/ou sistema intrauterino de levonorgestrel;
• avaliação histológica por histeroscopia de 3 em 3 a 6 em 6 meses; a resposta completa deve surgir em 6 a 12 meses e nunca depois de 15; exige duas biópsias consecutivas negativas separadas por pelo menos 3 meses;
• sem resposta, com progressão, recidiva ou impossibilidade de engravidar: histerectomia;
• histerectomia depois de concluído o projeto reprodutivo.

• Nenhum exame exclui com segurança um sarcoma antes da cirurgia. O diagnóstico mais fiável é a peça de histerectomia.
• Aspetos atípicos na ecografia de um presumido mioma: ressonância pélvica (de preferência) ou ecografia de especialista em centro diferenciado.
• Com imagem suspeita e histerectomia não imediata, pode fazer-se biópsia guiada por imagem num centro especializado, sabendo que há falsos negativos.
• A biópsia do endométrio só apanha os tumores que chegam à cavidade.
• Estudo de extensão por TC toraco-abdomino-pélvica quando o sarcoma é confirmado, porque metastiza por via hematogénea.
• O diagnóstico anatomopatológico faz-se por patologista com experiência em tumores mesenquimatosos ginecológicos, com imuno-histoquímica e, quando preciso, estudo molecular.
• Estadiamento: próprio (FIGO 2009) para leiomiossarcoma e sarcoma do estroma endometrial; no estádio I separa-se o tumor de 5 cm ou menos (IA) do maior de 5 cm (IB).
• Diagnóstico diferencial principal: leiomioma, incluindo miomas degenerados, e o tumor de músculo liso de potencial maligno incerto.

• Histerectomia total com o útero intacto, de preferência por laparotomia; minimamente invasiva só quando a integridade do útero está garantida. Morcelação nunca quando há suspeita.
• Anexectomia bilateral na pós-menopausa. Na pré-menopausa, com estádio I, pode considerar-se preservar os ovários com salpingectomia.
• Sem linfadenectomia sistemática: retiram-se só os gânglios ou lesões suspeitas.
• Sarcoma descoberto depois de uma miomectomia: faz-se histerectomia.

Por tipo