Amenorreia e hemorragia uterina anómala

A regra que explica o resto

A menstruação é uma hemorragia de privação de progesterona sobre um endométrio previamente estrogenizado. Precisa de um eixo que funcione, de ovulação, de um endométrio que responda e de uma via de saída.

• O GnRH é segregado em pulsos, e a secreção de LH e FSH é muito sensível à frequência desses pulsos. A exposição contínua ao GnRH dessensibiliza a hipófise, e é essa a base terapêutica dos agonistas de longa ação.
• Duas células, duas gonadotrofinas: a LH faz a teca produzir androgénios, e a FSH faz a granulosa aromatizá-los a estradiol.
• O estradiol e as inibinas fazem a retroação negativa sobre o hipotálamo e a hipófise; o pico pré-ovulatório de estradiol faz retroação positiva e dispara o pico de LH.
• O corpo lúteo produz progesterona, que torna o endométrio secretor. Sem gravidez, a luteólise retira o suporte e a descamação é sincronizada.

Amenorreia, andar a andar

• A hiperprolactinemia tem causas fisiológicas (gravidez, amamentação), farmacológicas (antipsicóticos, antidepressivos, metildopa, verapamilo, estrogénios), o hipotiroidismo primário (a TRH elevada estimula a prolactina) e as lesões selares que comprimem a haste e cortam a dopamina.
• A insuficiência ovárica prematura é idiopática na maioria. As causas identificáveis são cromossómicas (Turner à cabeça, deleções do braço longo do X), a pré-mutação do FMR1, a autoimunidade (com a insuficiência suprarrenal como associação a procurar) e a iatrogenia (quimioterapia, radioterapia, cirurgia).
• A síndrome de Asherman resulta de sinequias intrauterinas; mais de 90% dos casos seguem-se a uma curetagem por complicação da gravidez, e a tuberculose genital é causa importante onde é endémica.

A SOP, a exceção que não é hipoestrogénica

O hiperandrogenismo tecal, amplificado pela hiperinsulinemia, que estimula a teca e baixa a globulina de ligação das hormonas sexuais (SHBG) no fígado, bloqueia a seleção do folículo dominante. Fica uma anovulação com estrogénio presente e progesterona ausente. Na doente magra a LH está muitas vezes alta, com FSH normal ou baixa.

Laboratório

1. Teste de gravidez, sempre, também na amenorreia primária.
2. TSH, prolactina, FSH e estradiol; na suspeita de hiperandrogenismo, testosterona total e livre.
3. O resultado encaixa a doente num andar.

Amenorreia primária: a grelha mamas e útero

Na agenesia mülleriana procuram-se anomalias renais, presentes em 40 a 50% dos casos.

Três precisões do laboratório

• Prolactina: o valor normal em jejum é inferior a 20 µg/L. Valores acima de 200 µg/L, excluídas as causas fisiológicas e farmacológicas, tornam o prolactinoma provável, e acima de 250 µg/L apontam, em regra, para macroadenoma. A macroprolactina, forma agregada e biologicamente inativa, eleva falsamente o valor. Um macroadenoma com prolactina desproporcionadamente baixa pode ser artefacto do doseamento com valores muito altos (efeito gancho): pede-se a amostra diluída.
• Insuficiência ovárica prematura: menos de 40 anos, oligo ou amenorreia há pelo menos 4 meses e FSH acima de 25 UI/L. Basta uma determinação; repete-se às 4 a 6 semanas só se houver dúvida. A hormona antimülleriana (AMH) não é o exame de primeira linha, mas pode ajudar quando a FSH é inconclusiva. Confirmado o diagnóstico, pedem-se cariótipo, pré-mutação do FMR1, anticorpos anti-21-hidroxilase, TSH e densitometria óssea.
• Amenorreia hipotalâmica funcional: gonadotrofinas baixas ou normais e prolactina normal, depois de excluídas doenças crónicas (diabetes tipo 1, doença celíaca, hipertiroidismo, síndrome de Cushing), perturbação do comportamento alimentar e fármacos.

A prova de progesterona, que separava a doente estrogenizada da hipoestrogénica pela hemorragia de privação, dá muitos falsos resultados e perdeu lugar para os doseamentos.

SOP

• Na adulta, 2 de 3 critérios de Roterdão, depois de excluídas as outras causas (disfunção tiroideia, hiperprolactinemia, hiperplasia congénita da suprarrenal, tumor produtor de androgénios, síndrome de Cushing): hiperandrogenismo clínico ou bioquímico, disfunção ovulatória e morfologia ovárica poliquística.
• Ciclos irregulares com hiperandrogenismo fecham o diagnóstico e dispensam a ecografia. Para a morfologia usa-se a ecografia ou a AMH, nunca as duas.
• Ciclo irregular, na adulta: intervalo inferior a 21 ou superior a 35 dias, ou menos de 8 ciclos por ano. Entre 1 e 3 anos depois da menarca: inferior a 21 ou superior a 45 dias. Em qualquer idade depois do primeiro ano, um ciclo de mais de 90 dias.
• Na adolescente exigem-se a disfunção ovulatória e o hiperandrogenismo; a ecografia e a AMH não se usam para o diagnóstico.
• O hiperandrogenismo bioquímico avalia-se com a testosterona total e livre.

Amenorreia hipotalâmica funcional

• O que trata a doença é corrigir o balanço energético: mais aporte, menos carga de treino, gestão do stresse, com nutrição e saúde mental envolvidas.
• Densitometria óssea em quem tem 6 meses ou mais de amenorreia, e mais cedo se houver défice nutricional grave ou fraturas de fragilidade.
• O contracetivo oral não se prescreve só para fazer voltar a menstruação nem para melhorar a densidade óssea: não corrige o défice, mascara a recuperação do eixo e a perda óssea continua.
• Sem recuperação depois de uma tentativa razoável de intervenção nutricional, psicológica e no exercício, pode usar-se estradiol transdérmico com progestativo cíclico, durante um período curto.
• Se houver desejo de gravidez, a ovulação induz-se com gonadotrofinas ou GnRH pulsátil.

Hiperprolactinemia e prolactinoma

• Causa farmacológica: suspender ou substituir o fármaco se possível, em conjunto com quem o prescreveu. Hipotiroidismo: a levotiroxina normaliza a prolactina.
• Prolactinoma: a primeira linha é médica, com agonista dopaminérgico, também no macroadenoma com efeito de massa. A cabergolina é a preferida, pela eficácia e pela tolerância; inicia-se em dose baixa e titula-se. Com 0,5 a 1 mg duas vezes por semana normaliza a prolactina e a função gonadal em cerca de 80% dos microadenomas, e normaliza a prolactina e reduz o tumor em cerca de 70% dos macroadenomas.
• No macroadenoma faz-se campimetria antes de começar; a cefaleia e a alteração visual melhoram em dias.
• O microadenoma assintomático, sem desejo de gravidez, pode ficar só em vigilância.
• No microadenoma com prolactina normalizada e redução do tumor, pode tentar-se suspender o fármaco ao fim de 2 anos, com vigilância.
• A cirurgia transesfenoidal fica para a resistência ou intolerância ao agonista e para o macroadenoma invasivo com perda visual que não melhora com o fármaco.

Insuficiência ovárica prematura

• Terapêutica hormonal até à idade habitual da menopausa, para os sintomas, o osso e o risco cardiovascular: não menos de 2 mg de estradiol oral ou 100 µg transdérmicos por dia, com progestativo se houver útero. O contracetivo combinado é alternativa; se for o escolhido, em regime contínuo ou prolongado.
• Esta terapêutica não é contracetiva: a função ovárica pode retomar de forma intermitente e imprevisível, e 5 a 10% destas mulheres engravidam de forma espontânea depois do diagnóstico.
• Anticorpos anti-21-hidroxilase positivos levam a avaliação da suprarrenal por endocrinologia; a TSH repete-se de 5 em 5 anos.
• A gravidez consegue-se, em regra, por doação de ovócitos.

SOP

• A base é o estilo de vida, com controlo do peso.
• O contracetivo oral combinado é primeira linha para regularizar os ciclos, proteger o endométrio e tratar o hiperandrogenismo.
• Se não quiser contraceção hormonal combinada, a proteção do endométrio faz-se com progestativo.
• A metformina junta-se na adulta com índice de massa corporal de 25 kg/m² ou mais, e para os distúrbios do metabolismo da glicose.
• Se houver desejo de gravidez, o letrozol é a primeira linha para induzir a ovulação.

Útero e trato de saída

• Hímen imperfurado e septo transverso: correção cirúrgica logo que se faça o diagnóstico, pelo risco de endometriose por menstruação retrógrada.
• Agenesia mülleriana: dilatação vaginal, ou cirurgia se não resultar; a função ovárica é normal e a gestação de substituição é possível.
• Insensibilidade completa aos androgénios: gonadectomia pelo risco de tumor das gónadas, em regra depois do desenvolvimento mamário e do crescimento pubertário, seguida de estrogénio.
• Asherman: lise histeroscópica das sinequias, com estrogénio no pós-operatório para regenerar o endométrio.

PALM-COEIN

A classificação da FIGO separa as causas estruturais, que se veem em imagem ou histologia, das não estruturais. As categorias coexistem, e encontrar uma não prova que seja ela a causa.

Disfunção ovulatória

• Sem ovulação não há corpo lúteo nem progesterona. O endométrio prolifera sob estrogénio constante e sem oposição, ultrapassa o seu suporte vascular, fica frágil e descama de forma assíncrona, em alturas e quantidades imprevisíveis.
• Com estrogénio baixo a hemorragia é rara e escassa; com estrogénio alto pode ser frequente e abundante. Por isso a mesma mulher pode alternar períodos de amenorreia com hemorragias abundantes.
• As causas são a SOP, a obesidade, a disfunção tiroideia, a hiperprolactinemia, a perimenopausa e a imaturidade do eixo nos primeiros anos depois da menarca.
• A exposição crónica ao estrogénio sem oposição leva a hiperplasia e a carcinoma do endométrio.

Ciclos ovulatórios com hemorragia anómala

• A hemorragia regular e abundante com ciclos ovulatórios aponta para causa estrutural, coagulopatia ou defeito endometrial.
• No defeito endometrial a fibrinólise local está aumentada, e é isso que explica a eficácia do ácido tranexâmico e dos anti-inflamatórios.
• Insuficiência lútea: há ovulação, mas o corpo lúteo produz pouca progesterona, e o ciclo encurta.
• Hemorragia da ovulação: pequena perda a meio do ciclo pela queda brusca do estradiol nessa fase; sem patologia demonstrada, é autolimitada.

Laboratório

• Teste de gravidez, primeiro, para excluir aborto, gravidez ectópica e doença do trofoblasto.
• Hemograma a todas as mulheres com hemorragia abundante.
• TSH quando a clínica o sugere; pesquisa de Chlamydia trachomatis se houver risco de infeção.
• Estudo da coagulação (com doença de von Willebrand) na hemorragia abundante desde a menarca, ou com história pessoal ou familiar sugestiva. A doença de von Willebrand está presente em cerca de 13% das mulheres com hemorragia menstrual abundante.

Imagem e histeroscopia

• A ecografia transvaginal é o primeiro exame de imagem para miomas, adenomiose e espessamento do endométrio, e é a preferida quando há dismenorreia significativa ou útero aumentado e doloroso.
• A histeroscopia, idealmente em ambulatório, é a escolha quando a história sugere lesão intracavitária (pólipo, mioma submucoso, patologia endometrial), e permite ver e tratar no mesmo tempo. A histerossonografia é alternativa para as lesões focais.
• A RM entra quando a ecografia é inconclusiva ou para planear a cirurgia.
• Na pré-menopausa, a espessura do endométrio medida por ecografia vale pouco, porque varia ao longo do ciclo.

Biópsia do endométrio

Pós-menopausa

Espessura do endométrio de 4 mm ou menos, na ecografia transvaginal, torna o carcinoma pouco provável, com risco à volta de 1%; acima de 4 mm, ou perante lesão polipoide ou hemorragia que persiste, obtém-se histologia.

Diagnóstico diferencial

• Complicações da gravidez: aborto, gravidez ectópica, doença do trofoblasto.
• Lesões do colo, da vagina e da vulva; infeção (cervicite, endometrite).
• Hemorragia de origem urinária ou digestiva.

Hemorragia abundante sem causa estrutural

O sistema intrauterino de levonorgestrel 52 mg é a primeira linha na hemorragia menstrual abundante sem patologia identificada, com miomas de menos de 3 cm que não distorcem a cavidade, ou com adenomiose. Reduz a perda até 96% ao fim de um ano, protege o endométrio e é contracetivo; mantém-se 5 anos.

• O ácido tranexâmico e os anti-inflamatórios podem juntar-se enquanto se investiga, e mantêm-se enquanto forem eficazes.

Disfunção ovulatória

• O objetivo é garantir a descamação regular do endométrio: progestativo cíclico durante pelo menos 10 dias por mês, ou contracetivo oral combinado.
• Tratam-se as causas: disfunção tiroideia, hiperprolactinemia, peso.

Causa estrutural

• Pólipo e mioma submucoso: polipectomia e miomectomia histeroscópicas.
• Miomas de 3 cm ou mais: a escolha pesa o tamanho, o número, a localização, os sintomas e o desejo de gravidez; há opções médicas, a embolização das artérias uterinas, a miomectomia e a histerectomia.
• Hiperplasia e malignidade: tratamento próprio, descrito nas complicações.

Opções cirúrgicas

• A ablação do endométrio trata a hemorragia refratária em quem não quer mais gravidezes, com a malignidade previamente excluída por histologia.
• A histerectomia é o tratamento definitivo quando as outras opções falharam ou não são aceites.

Hemorragia aguda grave

É uma emergência:

1. Avaliação hemodinâmica, dois acessos venosos, cristaloides, hemograma, tipagem e provas cruzadas, estudo da coagulação e teste de gravidez.
2. Transfusão conforme a repercussão.
3. Terapêutica médica: estrogénio em dose alta (estrogénios conjugados endovenosos, 25 mg de 4 em 4 ou de 6 em 6 horas, até 24 horas), contracetivo oral combinado em dose múltipla (um comprimido três vezes por dia durante 7 dias), progestativo em dose alta ou ácido tranexâmico. O estrogénio em dose alta é seguido de progestativo ou de contracetivo combinado, e não se usa de forma prolongada sem oposição.
4. Se não ceder: tamponamento com balão intrauterino, curetagem, embolização das artérias uterinas e, em último recurso, histerectomia.
5. Controlado o episódio, previne-se a recorrência com uma das terapêuticas de manutenção.