Amenorreia e hemorragia uterina anómala

O eixo hipotálamo-hipófise-ovário e o endométrio

O ciclo menstrual resulta de um sistema hierárquico com retroação. O hipotálamo liberta GnRH de forma pulsátil a partir do núcleo arqueado, e é a frequência do pulso que determina a resposta hipofisária: pulsos rápidos (cerca de 1/hora) favorecem a LH, pulsos lentos (cada 2-3 horas) favorecem a FSH. Esta dependência da pulsatilidade explica um facto contraintuitivo com valor de exame: a administração contínua de agonistas de GnRH suprime as gonadotrofinas em vez de as estimular, porque dessensibiliza os recetores gonadotróficos.

A FSH recruta a coorte folicular e induz a aromatase nas células da granulosa; a LH atua nas células da teca, produzindo androgénios que a granulosa aromatiza a estradiol. É o modelo duas células, duas gonadotrofinas. O estradiol crescente exerce retroação negativa até que, ultrapassado um limiar de concentração mantido cerca de 48 horas, a retroação inverte-se para positiva e desencadeia o pico de LH e a ovulação. O corpo lúteo produz progesterona, que transforma o endométrio proliferativo em secretor e estabiliza a arquitetura vascular. Sem gravidez, a luteólise faz cair estradiol e progesterona, o endométrio isquemia e descama de forma sincronizada: é a menstruação por privação. Esta é a chave conceptual de todo o capítulo: a menstruação normal é uma hemorragia de privação de progesterona sobre um endométrio previamente estrogenizado.

Mecanismos da amenorreia por compartimento

Hipotálamo. Na amenorreia hipotalâmica funcional, o défice de disponibilidade energética (ingestão insuficiente face ao gasto, com ou sem baixo peso) reduz a leptina e aumenta o cortisol e o CRH, o que inibe o gerador de pulsos de GnRH, provavelmente através dos neurónios KNDy (kisspeptina/neuroquinina B/dinorfina). O resultado é um estado hipogonadotrófico hipoestrogénico: LH e FSH baixas ou inapropriadamente normais, estradiol baixo. Não há proliferação endometrial nem privação, logo não há menstruação. Na síndrome de Kallmann o defeito é do neurodesenvolvimento: os neurónios GnRH e os neurónios olfativos partilham origem embriológica no placóide olfativo e falham a migração conjunta para o hipotálamo, o que explica a associação de hipogonadismo com anosmia.

Hipófise. A prolactina é a única hormona hipofisária sob inibição tónica, exercida pela dopamina da via tuberoinfundibular. Qualquer coisa que aumente a prolactina (adenoma lactotrófico, fármacos antidopaminérgicos, secção da haste, hipotiroidismo primário com TRH elevada a estimular os lactotrofos) suprime a pulsatilidade do GnRH e provoca amenorreia hipogonadotrófica com galactorreia. Na síndrome de Sheehan, a hipófise hipertrofiada da gravidez é vulnerável a hipoperfusão; a hemorragia pós-parto grave causa necrose e panhipopituitarismo, cuja primeira manifestação costuma ser a incapacidade de amamentar.

Ovário. Na IOP há depleção ou disfunção folicular. Sem folículos, não há estradiol nem inibina B, a retroação negativa desaparece e a FSH sobe de forma marcada: hipogonadismo hipergonadotrófico. Na síndrome de Turner a monossomia do X acelera a atresia folicular in utero, deixando gónadas em fita já na infância. Na SOP o mecanismo é distinto e não é hipoestrogénico: existe hiperandrogenismo de origem tecal, amplificado pela resistência à insulina (a hiperinsulinemia estimula a teca e reduz a SHBG hepática, aumentando a testosterona livre) e por uma frequência de pulsos de GnRH acelerada que eleva a razão LH/FSH. O excesso de androgénios e de AMH dos pequenos folículos bloqueia a seleção do folículo dominante: instala-se anovulação com estrogénio presente e progesterona ausente.

Útero e trato de saída. Na síndrome de Asherman o endométrio basal foi destruído e substituído por sinéquias fibrosas; o eixo funciona, há ciclos hormonais, mas falta o órgão-alvo. Na agenesia mülleriana (MRKH) não há útero nem terço superior da vagina, embora os ovários (de origem não mülleriana) sejam funcionantes, pelo que a doente tem caracteres sexuais normais e cariótipo 46,XX. Na insensibilidade completa aos androgénios, o cariótipo é 46,XY, os testículos produzem testosterona (inútil, por recetor não funcionante) e hormona antimülleriana (que faz regredir os ductos de Müller): a doente tem fenótipo feminino, mamas desenvolvidas por aromatização periférica, pilosidade escassa e vagina em fundo cego. No hímen imperfurado o útero é normal e a obstrução é mecânica, com acumulação retrógrada de sangue (hematocolpos).

Mecanismos da hemorragia uterina anómala

Na HUA por disfunção ovulatória (AUB-O), a anovulação crónica deixa o endométrio exposto a estrogénio sem oposição de progesterona. O endométrio prolifera de forma desorganizada, ultrapassa o suporte vascular, torna-se friável e descama de modo assíncrono e imprevisível: hemorragia irregular, por vezes abundante, sem o padrão cíclico da privação de progesterona. Este é o mecanismo comum à SOP, à perimenopausa e aos primeiros anos pós-menarca, quando o eixo ainda é imaturo, e é também o que fundamenta o risco de hiperplasia e carcinoma do endométrio.

Nos leiomiomas, sobretudo submucosos, contribuem o aumento da superfície endometrial, a distorção da cavidade e a alteração local de fatores angiogénicos. Na adenomiose, a invasão do miométrio por glândulas endometriais compromete a contratilidade e a hemostase local. Nas coagulopatias (doença de von Willebrand na adolescente com menorragia desde a menarca), falha a hemostase primária do leito descamado. Nas causas endometriais (AUB-E) o mecanismo é molecular e local, com desequilíbrio entre vasoconstritores (endotelina-1) e vasodilatadores/fibrinolíticos (prostaciclina, ativador do plasminogénio), o que justifica a eficácia do ácido tranexâmico e dos AINEs.

Regra zero: excluir gravidez

Em qualquer mulher em idade reprodutiva com amenorreia ou hemorragia anómala, o teste de gravidez (β-hCG urinária ou sérica) precede tudo o resto, incluindo a colheita da história dirigida à causa. Isto aplica-se mesmo perante negação de atividade sexual e mesmo na amenorreia primária. É a resposta correta em qualquer pergunta que comece por "qual o passo seguinte mais adequado".

Amenorreia: história e exame

A história deve cobrir peso e sua variação, carga de exercício, padrão alimentar e comportamentos de restrição, stress psicossocial, galactorreia, cefaleias e alterações do campo visual, sintomas vasomotores, sinais de hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopecia), fármacos (antipsicóticos, metoclopramida, opióides, contraceção hormonal recente), antecedentes de curetagem, endometrite ou cirurgia uterina, hemorragia pós-parto grave, quimioterapia ou radioterapia pélvica, doença autoimune e história familiar de menopausa precoce.

No exame, três dados orientam de imediato: o estadio de Tanner (mamas refletem exposição a estrogénio; pilosidade púbica reflete androgénios), a estatura e o exame genital. A combinação mama/útero é particularmente rentável na amenorreia primária:

• Mamas presentes, útero ausente: agenesia mülleriana (MRKH, 46,XX, pilosidade normal, testosterona feminina) ou insensibilidade completa aos androgénios (46,XY, pilosidade escassa, testosterona em intervalo masculino). O cariótipo e a testosterona distinguem-nas.
• Mamas ausentes, útero presente: hipogonadismo. Se FSH alta, disgenesia gonadal (pedir cariótipo, procurar estigmas de Turner: baixa estatura, pescoço alado, cubitus valgus, coartação da aorta). Se FSH baixa, causa central (Kallmann se houver anosmia; atraso constitucional; lesão hipotálamo-hipofisária).
• Mamas e útero presentes: investigar como amenorreia secundária. Se houver dor cíclica sem fluxo, procurar obstrução (hímen imperfurado com membrana azulada abaulada, septo vaginal transverso).
• Mamas e útero ausentes: raro (disgenesia gonadal 46,XY com produção de AMH).

Amenorreia: laboratório

Após β-hCG negativa, a bateria inicial é TSH, prolactina, FSH e estradiol. A ASRM 2024 mantém esta abordagem, e a interpretação faz-se por padrões:

• Prolactina elevada: repetir a colheita em condições basais (o stress da punção, o exercício e a estimulação mamária elevam-na de forma transitória). Excluir gravidez, hipotiroidismo e fármacos. Se persistir, sobretudo acima de 100 ng/mL, pedir RM selar. Valores muito altos com adenoma pequeno, ou valores desproporcionadamente baixos perante um macroadenoma, devem levantar a hipótese de efeito gancho (pedir diluição da amostra) ou de macroprolactina.
• TSH alterada: tratar a disfunção tiroideia e reavaliar.
• FSH elevada (com estradiol baixo): suspeitar de IOP. Segundo a ESHRE 2024, o diagnóstico exige oligo/amenorreia (ciclos irregulares ou amenorreia) durante pelo menos 4 meses e uma determinação de FSH > 25 UI/L, em mulher com menos de 40 anos; a FSH só se repete às 4 a 6 semanas se houver incerteza diagnóstica, podendo a AMH ajudar nesses casos. Nota histórica útil: a exigência de duas determinações separadas por 4 semanas ou mais era o critério da guideline de 2015/2016 e deixou de ser obrigatória. Confirmado o diagnóstico, pede-se cariótipo, pesquisa de pré-mutação do FMR1 (X frágil) e anticorpos anti-21-hidroxilase para autoimunidade suprarrenal.
• FSH baixa ou normal com estradiol baixo: hipogonadismo hipogonadotrófico. A amenorreia hipotalâmica funcional é um diagnóstico de exclusão e obriga a RM cerebral se houver cefaleias, alterações visuais, outros défices hipofisários ou apresentação atípica.
• Sinais de hiperandrogenismo: doseia testosterona total (e livre calculada), e 17-OH-progesterona em fase folicular para excluir hiperplasia congénita da suprarrenal de expressão tardia. Testosterona muito elevada ou virilização rápida obriga a procurar tumor ovárico ou suprarrenal.

A prova de progesterona (progestativo durante 5 a 10 dias) mantém valor pedagógico: hemorragia de privação indica endométrio estrogenizado e trato de saída permeável, apontando para anovulação; a ausência de hemorragia sugere hipoestrogenismo ou causa uterina, distinguíveis pela prova sequencial estrogénio-progestativo. Na prática atual tem sido substituída pelo doseamento direto do estradiol, por ter falsos negativos frequentes.

Diagnóstico da SOP

A ESHRE/Monash 2023 manteve a base de Roterdão 2003 na adulta, exigindo 2 de 3 critérios após exclusão de outras causas: hiperandrogenismo clínico ou bioquímico, disfunção ovulatória, e morfologia ovárica poliquística na ecografia. Duas atualizações importam:

• Se coexistirem ciclos irregulares e hiperandrogenismo, o diagnóstico está feito e não é necessária ecografia nem AMH.
• A AMH sérica passou a ser aceite como alternativa à ecografia na adulta, mas não é recomendada na adolescente por baixa especificidade.

Na adolescente, ambos os critérios exigidos são ciclos irregulares e hiperandrogenismo; a ecografia não deve ser usada até 8 anos após a menarca, porque a morfologia multifolicular é fisiológica nesta fase. Quem tem sintomas mas não preenche critérios classifica-se como "em risco de SOP" e reavalia-se mais tarde. Toda a doente com SOP deve fazer rastreio metabólico com prova de tolerância à glucose oral, perfil lipídico e tensão arterial.

Hemorragia uterina anómala: avaliação

Depois da β-hCG, a avaliação segue o PALM-COEIN. A história deve quantificar o impacto (anemia, coágulos, necessidade de dupla proteção, hemorragia noturna), o padrão (irregular sugere AUB-O; cíclico e abundante sugere causa estrutural, endometrial ou coagulopatia) e a iatrogenia (contraceção, DIU de cobre, anticoagulantes, tamoxifeno).

O rastreio de coagulopatia é obrigatório perante hemorragia abundante desde a menarca, hemorragia pós-parto, hemorragia cirúrgica ou dentária, equimoses fáceis, epistaxis frequente ou história familiar. A doença de von Willebrand está presente em cerca de 13% das mulheres com hemorragia menstrual abundante e é subdiagnosticada na adolescente.

O exame inclui especuloscopia para excluir origem cervical ou vaginal. O rastreio do cancro do colo do útero segue o programa nacional e é independente da investigação da HUA: teste HPV primário dos 30 aos 69 anos, de 5 em 5 anos, com citologia como exame reflexo apenas nos casos HPV-positivos (Norma DGS 09/2024); a janela dos 25-29 anos só se aplica a pessoas com condição de alto risco (não vacinadas contra o HPV, imunossupressão, infeção VIH), por decisão do médico assistente (Norma DGS 10/2024). Um rastreio em dia não dispensa a inspeção do colo perante hemorragia anómala: são coisas diferentes. Analiticamente: hemograma e ferritina; TSH e coagulação conforme suspeita.

A ecografia transvaginal é o exame de primeira linha para as causas estruturais. A histerossonografia ou a histeroscopia superam-na na deteção de lesões focais intracavitárias (pólipos, miomas submucosos), pelo que se justificam quando a ecografia é inconclusiva ou o quadro persiste.

Quando fazer biópsia endometrial

Este é o ponto de decisão mais cobrado. A biópsia do endométrio está indicada perante HUA em mulher com 45 anos ou mais, e abaixo dessa idade quando há anovulação crónica (exposição prolongada a estrogénio sem oposição), obesidade, síndrome de Lynch ou outros fatores de risco para carcinoma do endométrio, falência da terapêutica médica ou hemorragia persistente. Em mulheres pós-menopáusicas, qualquer hemorragia é carcinoma até prova em contrário: ecografia transvaginal com espessura endometrial acima de 4 mm obriga a amostragem histológica, e a hemorragia recorrente justifica investigação mesmo com endométrio fino. Nota importante: o limiar de 4 mm valida-se na pós-menopausa e não é transponível para a mulher em idade reprodutiva, em que a espessura varia fisiologicamente com o ciclo.

Princípio orientador

O tratamento da amenorreia trata a causa e protege os órgãos-alvo em risco (osso, endométrio, metabolismo), tendo em conta o desejo reprodutivo. O tratamento da HUA escolhe-se pela categoria PALM-COEIN, pelo desejo de gravidez e pela gravidade, e não pelo achado ecográfico isolado.

Amenorreia hipotalâmica funcional

A intervenção que corrige a doença é a restauração do balanço energético: aumentar o aporte calórico, reduzir a carga de treino, corrigir o défice nutricional, com acompanhamento multidisciplinar que inclua nutrição e saúde mental (terapia cognitivo-comportamental tem evidência de retoma dos ciclos). A guideline da Endocrine Society 2017 é explícita num ponto que é armadilha clássica: os contracetivos orais não devem ser usados com o único objetivo de restaurar a menstruação ou melhorar a densidade mineral óssea, porque mascaram a recuperação espontânea do eixo e não corrigem o défice energético subjacente. Quando o hipoestrogenismo persiste apesar de intervenção adequada e há preocupação com o osso, considera-se estradiol transdérmico com progestativo cíclico (que, ao contrário do estrogénio oral, não suprime o IGF-1 hepático). Doseamento de vitamina D e cálcio, e DXA após 6 meses de amenorreia (ou mais cedo se houver fragilidade óssea ou défice nutricional grave). Para engravidar, a primeira medida continua a ser a recuperação ponderal; se insuficiente, GnRH pulsátil ou gonadotrofinas, com cautela redobrada pelo risco obstétrico do baixo peso.

Hiperprolactinemia e prolactinoma

Se a causa for farmacológica, discutir a substituição do fármaco com quem o prescreveu (nunca suspender um antipsicótico unilateralmente). Se for hipotiroidismo, a levotiroxina normaliza a prolactina. No prolactinoma, o tratamento de primeira linha é médico, com agonista dopaminérgico, e o consenso da Pituitary Society 2023 estabelece a cabergolina como preferida sobre a bromocriptina, por maior eficácia e melhor tolerância. Isto vale mesmo para macroadenomas com efeito de massa: ao contrário de quase todos os outros tumores hipofisários, o prolactinoma não é cirúrgico à partida, e a redução tumoral com cabergolina costuma ser rápida. A cirurgia transesfenoidal reserva-se para resistência ou intolerância ao fármaco, apoplexia, ou compressão quiasmática que não responde. A bromocriptina prefere-se quando se procura gravidez, pela maior experiência acumulada de segurança. Vigilância ecocardiográfica para valvulopatia justifica-se sobretudo com doses acima de 2 mg/semana.

SOP

A base é a modificação do estilo de vida (alimentação e exercício), com benefício metabólico e ovulatório mesmo com perdas ponderais modestas. Para regularizar os ciclos e proteger o endométrio, e para tratar hiperandrogenismo, o contracetivo oral combinado é primeira linha; a ESHRE 2023 não recomenda uma formulação específica e privilegia a menor dose eficaz de etinilestradiol, evitando a associação com acetato de ciproterona em primeira linha pelo risco tromboembólico. Se há contraindicação ao estrogénio, o progestativo cíclico ou o SIU-LNG protegem o endométrio (mas não tratam o hiperandrogenismo nem contracetam, no caso do progestativo cíclico). A metformina acrescenta-se sobretudo quando predomina o fenótipo metabólico, e há evidência crescente para os agonistas do GLP-1 na obesidade associada. Para indução da ovulação, o letrozol é o fármaco de primeira linha (superou o citrato de clomifeno em taxas de nados-vivos), seguido de clomifeno, gonadotrofinas ou drilling ovárico laparoscópico, e FIV em última linha.

Insuficiência ovárica prematura

A terapêutica hormonal é obrigatória até à idade habitual da menopausa (cerca dos 50 anos), salvo contraindicação, para prevenir osteoporose, doença cardiovascular e sintomas vasomotores. A lógica é oposta à da menopausa fisiológica: aqui não se trata de "adicionar hormonas a mais", trata-se de repor o que devia existir, pelo que as doses são superiores às da mulher pós-menopáusica. A ESHRE 2024 privilegia o estradiol (transdérmico com vantagem no perfil trombótico) associado a progestativo ou progesterona micronizada para proteção endometrial em mulheres com útero. Atenção a um ponto de segurança frequentemente errado: a terapêutica hormonal não é contracetiva; existe ovulação intermitente em cerca de 5 a 10% das mulheres com IOP, e a gravidez espontânea é possível, pelo que quem não a deseja precisa de contraceção própria. Para gravidez, a opção com maior taxa de sucesso é a doação de ovócitos, enquadrada em Portugal pela Lei da Procriação Medicamente Assistida.

Síndrome de Asherman e causas obstrutivas

Asherman trata-se com lise histeroscópica das sinéquias, seguida de medidas para prevenir a recorrência (barreiras intrauterinas, estrogénio para reepitelização) e histeroscopia de reavaliação. O hímen imperfurado resolve-se com himenotomia/himenectomia cirúrgica eletiva, não com incisão cega no serviço de urgência. Na MRKH, a criação de neovagina faz-se preferencialmente por dilatação progressiva antes de considerar cirurgia, e a maternidade é possível por gestação de substituição ou adoção.

HUA sem patologia estrutural: hierarquia terapêutica

A NICE NG88 é clara: o SIU-LNG 52 mg é a primeira linha na hemorragia menstrual abundante sem patologia identificada, com miomas inferiores a 3 cm que não distorcem a cavidade, ou com adenomiose. Reduz a perda hemática em cerca de 70 a 95%, protege o endométrio e é contracetivo.

Se a doente recusa ou não tolera o SIU-LNG:

• Ácido tranexâmico, antifibrinolítico, tomado apenas nos dias de hemorragia, reduz a perda cerca de 40 a 50%. Não é contracetivo e não trata a dismenorreia.
• AINEs (por exemplo ácido mefenâmico ou naproxeno), reduzem cerca de 20 a 40% e tratam a dismenorreia associada. Úteis quando há dor.
• Contracetivo oral combinado, regulariza o ciclo e contraceta.
• Progestativo oral cíclico em dose alta (noretisterona do dia 5 ao 26) ou progestativo injetável.

Quando há desejo de contraceção e de redução do fluxo, o SIU-LNG cobre ambos. Quando não há, tranexâmico e AINEs são as opções não hormonais. Em todas as doentes, tratar a anemia ferropénica com ferro.

HUA com patologia estrutural

Pólipos: polipectomia histeroscópica. Miomas submucosos (FIGO tipo 0-2): miomectomia histeroscópica. Miomas intramurais/subserosos sintomáticos: miomectomia (preservando fertilidade), embolização das artérias uterinas (não recomendada a quem planeia gravidez) ou histerectomia. Os análogos de GnRH usam-se sobretudo como pré-tratamento curto (corrigir anemia, reduzir volume antes de cirurgia), limitados pelo hipoestrogenismo; os antagonistas orais de GnRH com terapêutica add-back (relugolix, elagolix, linzagolix) alargaram as opções médicas de médio prazo. A ablação endometrial trata a hemorragia refratária em mulheres sem desejo de gravidez, com cavidade adequada e endométrio previamente avaliado por histologia. A histerectomia é definitiva e reserva-se para falência das restantes opções, patologia extensa ou preferência informada da doente.

Hemorragia uterina aguda grave

É uma emergência. A sequência é ABC e estabilização hemodinâmica: dois acessos venosos, cristaloides, tipagem e provas cruzadas, hemograma e coagulação, transfusão conforme a repercussão. Excluir gravidez e causa obstétrica. Terapêutica médica de primeira linha: estrogénios conjugados endovenosos (que promovem reepitelização rápida do endométrio), ácido tranexâmico e progestativos ou contracetivo combinado em dose alta, com desmame progressivo. Se a hemorragia não cede, opções mecânicas e cirúrgicas: tamponamento com balão intrauterino, curetagem hemostática, embolização das artérias uterinas e, em último recurso, histerectomia. Nunca esquecer a coagulopatia subjacente: na doente com von Willebrand, a desmopressina e os concentrados de fator podem ser necessários, e o cuidado deve ser articulado com hematologia.