Vasculites cutâneas

Mecanismos

A maioria das vasculites cutâneas resulta de deposição de imunocomplexos na parede dos pequenos vasos, um mecanismo de hipersensibilidade do tipo III. Compreender esta cascata explica quase toda a clínica: a localização nos membros inferiores, o caráter palpável da púrpura, a leucocitoclasia na histologia e a relação temporal com infeções e fármacos.

Hipersensibilidade tipo III: a cascata dos imunocomplexos

O ponto de partida é a formação de imunocomplexos circulantes, isto é, complexos antigénio-anticorpo. O antigénio pode ser um componente microbiano (proteínas estreptocócicas, antigénios virais), um fármaco que funciona como hapteno, ou um autoantigénio. Quando estes complexos existem em quantidade e proporção adequadas, e o sistema reticuloendotelial não os depura com eficiência, depositam-se no subendotélio dos pequenos vasos, sobretudo nas vénulas pós-capilares.

A deposição dá-se preferencialmente onde a pressão hidrostática é maior e o fluxo mais lento, o que explica a predilecção pelos membros inferiores e zonas de declive. Fatores físicos locais (estase, ortostatismo prolongado, vasodilatação por calor) favorecem a precipitação, razão pela qual as lesões pioram com o estar de pé e melhoram com a elevação dos membros. Uma vez depositados, os imunocomplexos desencadeiam a sequência seguinte:

1. Ativação do complemento pela via clássica. A ligação de C1q aos imunocomplexos gera as anafilatoxinas C3a e C5a, mediadores que aumentam a permeabilidade vascular e funcionam como potentes quimioatractores.
2. Recrutamento de neutrófilos. C5a atrai neutrófilos para a parede do vaso e ativa-os. As moléculas de adesão no endotélio inflamado retêm-nos no local.
3. Lesão da parede vascular. Os neutrófilos ativados libertam enzimas lisossómicas (elastase, mieloperoxidase, colagenases) e espécies reativas de oxigénio, que digerem a parede do vaso e o endotélio. Forma-se necrose fibrinoide, com deposição de fibrina na parede lesada.
4. Leucocitoclasia. Os neutrófilos que infiltram a parede sofrem apoptose e fragmentação nuclear, deixando restos de núcleos dispersos, a chamada poeira nuclear (cariorréxis). É o achado histológico que dá o nome à vasculite leucocitoclástica.
5. Extravasamento de eritrócitos. A parede danificada perde integridade e os eritrócitos saem para a derme. Esse sangue extravasado, somado ao edema inflamatório, é o que torna a púrpura palpável e fixa à digitopressão.

Esta sequência completa-se ao longo de horas a poucos dias, o que justifica o caráter em surtos das lesões e a evolução típica de cada mácula purpúrica (que pode ulcerar, formar crosta e resolver com hiperpigmentação residual). A natureza autolimitada de muitos episódios reflete o esgotamento do antigénio desencadeante: removido o fármaco ou resolvida a infeção, deixam de se formar imunocomplexos e a lesão regride. A persistência ou recorrência das lesões obriga, pelo contrário, a procurar um estímulo antigénico mantido (infeção crónica, doença auto-imune, neoplasia oculta).

Vasculite IgA: imunocomplexos com IgA

Na vasculite IgA (púrpura de Henoch-Schönlein) o mecanismo é o mesmo, mas o imunocomplexo predominante contém IgA (sobretudo IgA1 com glicosilação anómala). A ativação do complemento dá-se preferencialmente pela via alternativa. A deposição de complexos de IgA explica o atingimento simultâneo da pele (púrpura palpável), do mesângio renal (nefropatia por IgA, histologicamente sobreponível à doença de Berger) e do intestino. O frequente antecedente de infeção respiratória alta sugere que antigénios microbianos das mucosas, onde a IgA é a imunoglobulina dominante, desencadeiam a produção destes complexos.

Desencadeantes

Quase metade dos casos de vasculite leucocitoclástica do adulto tem um desencadeante identificável. Reconhecê-lo é terapêutico, porque remover a causa costuma resolver o quadro.

• Infeções: são o gatilho mais frequente, sobretudo as respiratórias altas e o estreptococo. Também hepatite B e C, VIH, endocardite infeciosa.
• Fármacos: atuam como haptenos. Os mais implicados são betalactâmicos, sulfonamidas, AINEs, alopurinol, alguns anti-hipertensores e, classicamente, o propiltiouracilo (que pode induzir vasculite ANCA). A latência habitual é de 7 a 21 dias após o início do fármaco.
• Doenças do tecido conjuntivo: lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide e síndrome de Sjögren cursam com produção de imunocomplexos e podem manifestar-se com vasculite cutânea.
• Neoplasia: síndromes linfoproliferativos e mieloproliferativos, e gamapatias, podem dar vasculite paraneoplásica por imunocomplexos.
• Crioglobulinas associadas à hepatite C: as crioglobulinas mistas (tipo II) são imunocomplexos que precipitam com o frio e se depositam nos pequenos vasos. A hepatite C crónica é a causa de longe mais frequente. Consomem complemento (C4 baixo é uma pista laboratorial) e dão púrpura palpável, artralgias, neuropatia e glomerulonefrite.

Vasculites associadas a ANCA: lesão pauci-imune

Uma minoria das vasculites de pequenos vasos não é mediada por imunocomplexos. Nas vasculites associadas a ANCA (anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos), a lesão é pauci-imune, ou seja, a imunofluorescência mostra escassa ou nenhuma deposição de imunoglobulinas e complemento na parede do vaso. O mecanismo é diferente: os ANCA (anti-mieloperoxidase/p-ANCA ou anti-proteinase 3/c-ANCA) ativam diretamente neutrófilos previamente primados por citocinas. Os neutrófilos ativados aderem ao endotélio, degranulam e lesam a parede do vaso sem o intermediário do imunocomplexo. Entram aqui a granulomatose com poliangeíte, a poliangeíte microscópica e a granulomatose eosinofílica com poliangeíte. A distinção é clinicamente decisiva, porque estas formas têm forte tropismo renal e pulmonar e exigem imunossupressão agressiva.

Tabela: mecanismo, achado-chave e exemplo

A linha condutora é simples: na esmagadora maioria das vasculites cutâneas há imunocomplexos a depositar-se, complemento a ativar-se, neutrófilos a chegar e a destruir a parede do vaso, com leucocitoclasia e extravasamento de eritrócitos a fechar o ciclo na forma de púrpura palpável. A exceção relevante são as formas ANCA, pauci-imunes, em que o neutrófilo é ativado diretamente.

Diagnóstico

O diagnóstico de vasculite cutânea assenta em três tempos que não se devem trocar de ordem: reconhecer a lesão à cabeceira, confirmar com biópsia e, sobretudo, despistar envolvimento sistémico. A pele é frequentemente a janela de uma doença que está a acontecer noutros órgãos, e é esse o erro mais caro: tratar a púrpura e ignorar o rim.

Reconhecer a lesão

A púrpura palpável é a lesão-âncora da vasculite de pequenos vasos. Distingue-se da púrpura plana (extravasamento sem inflamação parietal) porque se sente ao toque: há um infiltrado inflamatório na parede do vaso que eleva a lesão acima do plano da pele. Não branqueia à digitopressão, o que a separa de eritema e telangiectasias.

A distribuição é informativa. As lesões predominam nos membros inferiores e nas zonas de declive (tornozelos, dorso dos pés, região pré-tibial) e nas áreas de pressão ou estase, onde a pressão hidrostática favorece o depósito de imunocomplexos nas vénulas pós-capilares. Num doente acamado, a púrpura segue o dorso e as nádegas em vez das pernas. Lesões simétricas e monomorfas (todas na mesma fase) sugerem um único evento desencadeante; lesões em várias fases apontam para um processo que recorre por surtos.

O calibre do vaso afetado muda a morfologia, e ler essa morfologia orienta logo a profundidade do problema:

• Pequenos vasos (vénulas pós-capilares): púrpura palpável, petéquias, vesículas hemorrágicas, urticária que dura mais de 24 horas e deixa pigmentação residual (vasculite urticariforme).
• Médios vasos (artérias dérmicas profundas e do tecido subcutâneo): nódulos subcutâneos dolorosos, livedo racemoso (rede irregular e aberta, ao contrário do livedo reticular fisiológico fechado), úlceras de bordo irregular e necrose digital. A poliarterite nodosa cutânea é o protótipo deste padrão.
• Sobreposição: muitas doenças atingem os dois calibres. A presença de necrose digital, mononeurite ou nódulos obriga sempre a pensar para além do pequeno vaso.

Sinais que devem aumentar a suspeita de doença sistémica grave já na observação: necrose extensa, úlceras que não cicatrizam, lesões acima da cintura, febre, artralgias, dor abdominal e queixas neurológicas (parestesias por mononeurite múltipla).

Confirmar com biópsia

A clínica sugere; a biópsia cutânea confirma e dá o mecanismo. Duas decisões determinam o rendimento do exame: que lesão biopsar e quando.

Escolher a lesão e o timing. Biopsar uma lesão recente, idealmente com 24 a 48 horas de evolução. Lesões muito jovens ainda não têm o infiltrado completo; lesões com mais de 48 horas já estão em resolução e perderam os achados diagnósticos, sobretudo os depósitos de imunoglobulina, que são fugazes. Em lesões de pequenos vasos chega habitualmente uma punch biopsy que inclua derme. Quando se suspeita de médios vasos (nódulos, livedo, úlceras), a punch superficial pode falhar o vaso afetado: prefere-se biópsia incisional profunda, em cunha, que alcance a derme profunda e o tecido subcutâneo onde correm as artérias de médio calibre.

O que a histologia mostra. O padrão clássico da vasculite de pequenos vasos é a vasculite leucocitoclástica: infiltrado de neutrófilos na parede vascular e à sua volta, leucocitoclasia (fragmentação dos núcleos dos neutrófilos, a chamada "poeira nuclear"), necrose fibrinóide da parede e extravasamento de eritrócitos. Este é um padrão, não um diagnóstico etiológico: muitas causas diferentes produzem a mesma imagem leucocitoclástica. Nos médios vasos vê-se arterite necrosante com infiltrado transmural. A presença de granulomas orienta para granulomatose com poliangeíte ou granulomatose eosinofílica com poliangeíte; a eosinofilia tecidual reforça esta última.

Imunofluorescência direta (IFD). Pede-se em fragmento separado, em meio próprio (Michel), nunca em formol. Procura o tipo e a localização dos depósitos de imunocomplexos na parede vascular. O achado de maior peso é a deposição de IgA, que é o marcador histológico da vasculite IgA (antiga púrpura de Henoch-Schönlein) e é importante para o diagnóstico, sobretudo no adulto, em que esta entidade se associa a maior risco de envolvimento renal. Depósitos predominantes de IgG/IgM com consumo de complemento orientam para vasculite crioglobulinémica ou associada a doença do tecido conjuntivo. A ausência ou escassez de depósitos (vasculite "pauci-imune") aponta para as vasculites associadas a ANCA.

O passo que não pode faltar: despistar envolvimento sistémico

A vasculite cutânea é muitas vezes um sinal, não a doença toda. Confirmada a vasculite na pele, é obrigatório procurar atingimento de órgão e identificar a causa, porque é isso que muda o prognóstico e o tratamento. Uma púrpura leucocitoclástica isolada por hipersensibilidade a fármaco resolve com a suspensão do agente; a mesma imagem histológica com hematúria e creatinina a subir é uma emergência nefrológica.

O rim é o órgão-sentinela. O exame de maior rendimento e mais barato é o sumário de urina (urina tipo II) com sedimento: procura-se hematúria (glóbulos rubros dismórficos), proteinúria e, o achado decisivo, cilindros hemáticos, que indicam glomerulonefrite ativa. Acompanha-se de creatinina e estimativa da função renal. A combinação de púrpura, sedimento ativo e creatinina em subida obriga a referenciação urgente e, muitas vezes, a biópsia renal.

O estudo laboratorial restante orienta-se por causas e por órgãos-alvo:

Em paralelo, procuram-se ativamente os quatro grandes desencadeantes da vasculite cutânea, que cobrem a maioria dos casos secundários:

1. Fármacos (antibióticos, sobretudo betalactâmicos, AINEs, diuréticos, alguns biológicos): rever toda a medicação iniciada nas semanas anteriores.
2. Infeções (estreptococo, hepatites B e C, endocardite, VIH).
3. Neoplasia (síndromes mielodisplásicos e linfoproliferativos), sobretudo em vasculite recorrente, idoso, ou sem causa óbvia.
4. Doença sistémica/autoimune (lúpus, artrite reumatóide, vasculite ANCA, doença inflamatória intestinal).

Quando a investigação não encontra órgão atingido nem causa, fica o diagnóstico de vasculite leucocitoclástica cutânea isolada (idiopática ou por hipersensibilidade), de bom prognóstico. Mesmo nesses casos mantém-se vigilância: a função renal pode deteriorar-se tardiamente, sobretudo na vasculite IgA do adulto, e justifica reavaliar o sumário de urina ao longo do seguimento.

Algoritmo prático

Púrpura palpável (membros inferiores / declive) → Biópsia de lesão recente (24–48 h) + IFD em fragmento separado → Histologia confirma vasculite leucocitoclástica; IFD define o imunocomplexo (IgA → vasculite IgA; pauci-imune → pensar ANCA) → Despiste sistémico obrigatório: sumário de urina + creatinina (rim), hemograma, função hepática, ANCA, crioglobulinas, C3/C4, serologias VHB/VHC, ANA, e caça ao fármaco/infeção/neoplasia → Decisão:

• Sem órgão atingido e sem causa → vasculite cutânea isolada (suspender fármaco suspeito, vigiar urina no seguimento).
• Órgão atingido (rim, pulmão, nervo, intestino) ou doença sistémica identificada → vasculite sistémica: referenciar, tratar a causa e considerar biópsia do órgão-alvo.

Tratamento

O tratamento das vasculites cutâneas decide-se por duas perguntas: há um desencadeante identificável que se possa retirar, e a doença está confinada à pele ou já passou para órgãos internos. A resposta a estas duas perguntas comanda quase tudo o que se segue. Boa parte dos doentes com doença limitada à pele recupera sem terapêutica dirigida, ao passo que o envolvimento sistémico transforma o problema numa vasculite sistémica que tem de ser tratada como tal, com corticoide e imunossupressor.

Tratar a causa e remover o desencadeante

Antes de qualquer fármaco anti-inflamatório, procura-se o gatilho. Em cerca de metade dos casos há um precipitante identificável e suprimi-lo resolve frequentemente o quadro sem mais nada.

• Suspender o fármaco suspeito. Se a erupção surgiu nos dias a semanas após um fármaco novo (frequentemente antibióticos beta-lactâmicos, AINE, diuréticos), suspende-se o agente provável. A regressão das lesões após a retirada confirma retrospetivamente o diagnóstico.
• Tratar a infeção subjacente. Infeções estreptocócicas, hepatites virais e outras infeções ativas podem desencadear vasculite por imunocomplexos; tratá-las é parte do tratamento da vasculite.
• Tratar a doença de base. Aqui a regra é dirigir a terapêutica ao processo que gera os imunocomplexos, não apenas à pele:
  • Na vasculite crioglobulinémica associada a hepatite C, o pilar é o antiviral de ação direta. Erradicar o vírus reduz a produção de crioglobulinas e melhora a vasculite; nas formas graves ou rapidamente progressivas associa-se imunossupressão (rituximab) e, por vezes, plasmaferese, antes ou em paralelo com o antiviral.
  • Na vasculite associada a doença do tecido conjuntivo (lúpus, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren), trata-se a doença de base; o controlo da doença sistémica costuma controlar a componente cutânea.
  • Quando a vasculite acompanha uma neoplasia (sobretudo hematológica), o tratamento oncológico é o que resolve o quadro cutâneo.

Só depois de removido ou tratado o desencadeante se decide se ainda é preciso fazer mais. Em muitos doentes, não é.

Vasculite cutânea isolada (limitada à pele)

Quando a investigação não mostra envolvimento de órgão (rim, nervo, intestino, pulmão) e não há doença sistémica subjacente, o quadro é tipicamente autolimitado e resolve em semanas. A abordagem é conservadora e proporcional aos sintomas.

Medidas de suporte são a base e bastam na maioria dos casos:

• repouso relativo e evitar a estase nos membros inferiores, onde a púrpura predomina por razões hidrostáticas;
• elevação dos membros inferiores;
• meias de compressão para reduzir o edema e a formação de novas lesões;
• anti-histamínicos para o prurido ou a sensação de ardor;
• AINE para o desconforto e as artralgias, desde que não tenham sido eles o desencadeante e não haja contraindicação.

Na doença crónica ou recorrente confinada à pele, em que as lesões reaparecem em surtos e incomodam o doente, recorre-se a agentes poupadores de corticoide:

• Colchicina, útil para reduzir a frequência dos surtos, com vigilância da tolerância gastrointestinal.
• Dapsona, alternativa eficaz; obriga a rastrear o défice de G6PD antes de iniciar e a vigiar hemólise e metahemoglobinemia.

O corticoide sistémico reserva-se aqui para os surtos incapacitantes, em curso curto e com desmame, e não como terapêutica de manutenção numa doença que está confinada à pele. Manter um doente com vasculite cutânea pura sob corticoide prolongado expõe-no aos efeitos adversos sem ganho proporcional; é precisamente para evitar isto que existem os poupadores.

Doença com envolvimento sistémico ou grave

A presença de envolvimento de órgão muda o paradigma. Deixa de ser uma dermatose autolimitada e passa a ser uma vasculite sistémica, com o risco de lesão de órgão que isso comporta. Sinais de alarme que obrigam a escalar incluem deterioração da função renal com sedimento urinário ativo, mononeurite múltipla, dor abdominal intensa com hemorragia digestiva, hemoptises ou infiltrados pulmonares.

O esquema combina:

• Corticoides sistémicos em dose alta como terapêutica de indução, com pulsos de metilprednisolona endovenosa nas formas com risco de órgão ou de vida;
• associados a um imunossupressor escolhido conforme a gravidade e o órgão atingido:
  • azatioprina ou micofenolato de mofetil, sobretudo como agentes de manutenção ou em doença moderada;
  • nas formas associadas a ANCA (granulomatose com poliangeíte, poliangeíte microscópica, granulomatose eosinofílica com poliangeíte), a indução faz-se com rituximab ou ciclofosfamida, ambos combinados com corticoide;
  • a ciclofosfamida reserva-se à doença grave ou com falência de órgão, dado o perfil de toxicidade.

A ideia operacional é separar indução (controlar depressa a inflamação) de manutenção (sustentar a remissão com o menor risco possível), passando dos agentes mais potentes para os mais bem tolerados assim que a doença estabiliza. A partir do momento em que há envolvimento sistémico, o tratamento passa a ser o da vasculite sistémica subjacente, e o doente deve ser referenciado e seguido em articulação com a especialidade que gere essa entidade.

Vasculite IgA

A vasculite IgA (antiga púrpura de Henoch-Schönlein) tem um curso próprio que justifica destaque. É a vasculite mais frequente na criança e, nessa faixa etária, é sobretudo autolimitada, pelo que a abordagem é maioritariamente de suporte: hidratação, analgesia e vigilância.

O ponto crítico é a vigilância da função renal. A nefrite é a complicação que dita o prognóstico a longo prazo, pode surgir ou agravar-se semanas após o início e exige monitorização seriada da tensão arterial, do sedimento urinário (hematúria, proteinúria) e da função renal mesmo depois de a púrpura desaparecer.

Pontos de decisão terapêutica:

• Corticoides para a dor abdominal significativa e a artralgia/artrite incapacitantes. Aliviam estes sintomas, mas não previnem de forma fiável a nefrite, pelo que não se justificam por rotina só para esse fim.
• A nefrite mais grave (proteinúria persistente e elevada, compromisso da função renal, formas com crescentes na biópsia) pode exigir imunossupressão com corticoide em dose alta associado a outro imunossupressor, em articulação com nefrologia.

No adulto, a vasculite IgA tende a ser mais agressiva e com maior risco renal do que na criança, o que justifica limiar mais baixo para investigar e tratar o envolvimento renal.

Resumo de condutas por cenário

Em síntese: retira-se o desencadeante e trata-se a causa primeiro; doença confinada à pele gere-se com suporte e, se recorrente, com poupadores de corticoide; envolvimento de órgão obriga a corticoide sistémico mais imunossupressor e a referenciação como vasculite sistémica. A vasculite IgA é o cenário em que a vigilância renal continuada pesa tanto como o tratamento dos sintomas agudos.