Reações cutâneas graves a fármacos

• O fármaco, ou um metabolito, é apresentado aos linfócitos T por moléculas HLA. Três modelos explicam como: o fármaco liga-se a proteínas e forma um hapteno; liga-se diretamente ao HLA ou ao recetor do linfócito T, sem processamento (interação farmacológica); ou encaixa no sulco do HLA e altera os péptidos próprios apresentados, que passam a ser vistos como estranhos.
• Por ser uma resposta celular, a reação precisa de dias a semanas para se montar e não depende da dose.
• O padrão de células efetoras decide o fenótipo: linfócitos T citotóxicos CD8 e células natural killer na necrólise; resposta com eosinófilos na DRESS; recrutamento de neutrófilos na pustulose.
• A ligação genética é de par alelo-fármaco e de par alelo-fenótipo. Na população Han, o HLA-B15:02 associa-se ao Stevens-Johnson e à necrólise pela carbamazepina, mas não à DRESS; o HLA-B58:01 associa-se às reações graves pelo alopurinol; o HLA-B*57:01 à reação de hipersensibilidade ao abacavir.
• Ter o alelo é necessário mas não suficiente: a maioria dos portadores tolera o fármaco.

Sinais de gravidade

• O que separa uma reação grave de um exantema medicamentoso banal: dor cutânea desproporcionada, bolhas e sinal de Nikolsky positivo, erosões das mucosas, edema da face, pústulas, febre alta, adenopatias e alterações analíticas (eosinofilia, citólise, lesão renal).
• O sinal de Nikolsky é a epiderme que desliza e se separa com pressão tangencial sobre pele com eritema mas sem bolha.
• O exantema morbiliforme simples não tem nenhum destes sinais. Pode continuar a progredir alguns dias, até uma semana, depois de suspenso o fármaco, e isso não o torna grave.

As três lado a lado

Perguntas que orientam

• Quais os fármacos iniciados no intervalo de latência compatível com o quadro? É o primeiro suspeito.
• Quais as mucosas atingidas, incluindo o olho e a área genital?
• Que área tem epiderme descolada ou descolável?
• Há órgão atingido? Hemograma com fórmula, transaminases, função renal e ionograma em todos.

Diagnóstico diferencial

• Síndrome da pele escaldada estafilocócica: Nikolsky positivo, mas clivagem subcórnea, e poupa as mucosas; sobretudo em crianças pequenas.
• Eritema multiforme: pós-infecioso, sobretudo pelo herpes simples, com alvos típicos acrais e pouco descolamento.
• Mucosite reativa a infeção (Mycoplasma pneumoniae e outras infeções respiratórias, na criança e no jovem): mucosite intensa com pouca pele.
• Psoríase pustulosa generalizada, no diagnóstico da pustulose.
• Pênfigo vulgar, dermatose bolhosa por IgA linear e eritema pigmentado fixo generalizado, no diagnóstico das bolhas.

Fármacos

• Os culpados mais frequentes: sulfonamidas antibacterianas, alopurinol, anticonvulsivantes (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, fenobarbital), anti-inflamatórios não esteroides do grupo dos oxicams, betalactâmicos e outros antibióticos, e nevirapina.
• Em 15 a 30% dos casos não se identifica fármaco culpado. As infeções, sobretudo por Mycoplasma pneumoniae, são o outro desencadeante descrito.

Mecanismo

• Os linfócitos T citotóxicos CD8 e as células natural killer, ativados pelo fármaco, levam os queratinócitos à morte em massa.
• O mediador principal é a granulisina: no líquido das bolhas está 2 a 4 vezes mais concentrada do que a perforina, a granzima B e o ligando solúvel do Fas, e o nível acompanha a gravidade. Por ser uma proteína solúvel, atua sem contacto célula a célula, o que explica a destruição difusa.
• A via Fas e ligando do Fas e a necroptose contribuem também.

Área descolada

• Conta-se a epiderme já descolada e a descolável (Nikolsky positivo). O eritema sem descolamento não conta.
• É este número, e não a extensão do eritema, que classifica a doença e tem valor prognóstico.

Biópsia

• Confirma o diagnóstico: necrose da epiderme em toda a espessura, com clivagem subepidérmica e pouco infiltrado na derme.
• O exame extemporâneo em corte de congelação dá a resposta no próprio dia e distingue da pele escaldada estafilocócica, em que a clivagem é subcórnea.
• Uma segunda biópsia, de pele perilesional, para imunofluorescência direta, afasta uma doença bolhosa autoimune.
• A biópsia não identifica o fármaco culpado.

Avaliação inicial

• Hemograma, ureia e eletrólitos, magnésio, fosfato, bicarbonato, glicose, provas hepáticas, velocidade de sedimentação e proteína C reativa, coagulação, serologia de Mycoplasma e radiografia do tórax. Peso de base.
• Calcular o SCORTEN nas primeiras 24 horas.

Qual o fármaco culpado

• Fazer a lista de todos os fármacos das últimas semanas, com as datas de início.
• O algoritmo de causalidade da necrólise epidérmica (ALDEN) pontua seis critérios: intervalo entre o início do fármaco e o primeiro dia da reação, presença do fármaco no organismo nesse dia, exposição prévia, evolução depois da suspensão, notoriedade do fármaco e outras causas possíveis.
• Um intervalo de 5 a 28 dias é sugestivo; de 29 a 56 dias é compatível; de 1 a 4 dias pontua menos, salvo se já houve reação prévia ao mesmo fármaco, caso em que passa a sugestivo; acima de 56 dias é improvável; e um fármaco começado no próprio dia da reação ou depois dele fica excluído.
• A pontuação vai de menos 12 a 10: abaixo de 0 muito improvável, 0 a 1 improvável, 2 a 3 possível, 4 a 5 provável, 6 ou mais muito provável.

Diagnóstico diferencial

Primeiro passo

• Suspender de imediato o fármaco suspeito e todos os que não forem essenciais. Quanto mais cedo, melhor o prognóstico, e não se espera pela biópsia.

Onde tratar

• Com mais de 10% de área descolada, internamento sem demora em unidade de queimados ou em cuidados intensivos com experiência na doença.
• Equipa coordenada pela dermatologia ou pela cirurgia plástica, com cuidados intensivos, oftalmologia e enfermagem de pele.
• Quarto individual, isolamento de proteção, colchão de alívio de pressão e temperatura ambiente entre 25 e 28 °C.

Suporte

• Fluidos: as necessidades são menores do que as da fórmula de Parkland para uma queimadura da mesma área, e a sobrecarga causa edema pulmonar, cutâneo e intestinal. O volume ajusta-se todos os dias pela diurese e pela perfusão.
• Nutrição entérica contínua: até 20 a 25 kcal/kg/dia na fase inicial e 25 a 30 kcal/kg/dia na recuperação; sonda nasogástrica se a boca não deixar comer.
• Analgesia avaliada todos os dias, com opioides e reforço antes de mobilizar e de fazer pensos.
• Heparina de baixo peso molecular no doente imobilizado; inibidor da bomba de protões se a nutrição entérica não for possível.
• Acessos venosos por pele sã sempre que possível.

Pele

• Deixar a epiderme descolada no sítio, como penso biológico; esvaziar as bolhas por punção.
• Emoliente gordo sobre toda a pele e pensos não aderentes, por exemplo de silicone, sobre a derme exposta.
• Antimicrobiano tópico só nas zonas com crosta ou esfacelo. Evita-se a sulfadiazina de prata, porque as sulfonamidas são dos principais culpados; usam-se clorexidina ou outros produtos com prata.
• Zaragatoas da pele em dias alternados. Antibiótico sistémico só com sinais de infeção: a profilaxia seleciona resistências e candidíase.

Mucosas

• Olho: observação por oftalmologia na avaliação inicial e depois todos os dias na fase aguda; lubrificante sem conservantes de 2 em 2 horas; higiene ocular diária; corticoide tópico ocular pode reduzir a lesão da superfície.
• Boca: observação diária, vaselina nos lábios de 2 em 2 horas, bochechos antissépticos e corticoide tópico.
• Área urogenital: observação diária, vaselina, corticoide tópico potente nas superfícies atingidas mas não erodidas e penso de silicone nas erosões; algália se a disúria ou a retenção o exigirem.
• Vias aéreas: sintomas respiratórios e hipoxemia à entrada pedem cuidados intensivos cedo e broncofibroscopia.

Imunomodulação

• Nenhuma terapêutica demonstrou de forma sólida reduzir a mortalidade: a base continua a ser suspender o fármaco e o suporte. Se se usar, deve ser decidida pela equipa especializada.
• Ciclosporina, 2,5 a 5 mg/kg/dia durante 7 a 10 dias, com desmame: é a opção com mais dados observacionais a favor, com mortalidade abaixo da prevista pelo SCORTEN.
• Etanercept, 25 mg por via subcutânea (50 mg se o peso for superior a 65 kg), duas vezes por semana até à cicatrização da pele: foi o único a mostrar, num ensaio aleatorizado, menos mortalidade do que os corticoides, com certeza baixa.
• Corticoides isolados: sem benefício claro. Imunoglobulina endovenosa isolada: sem benefício na mortalidade; a associação de corticoide com imunoglobulina teve melhores resultados do que a imunoglobulina sozinha.

Fármacos

• Anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina, oxcarbazepina), alopurinol, sulfonamidas e sulfassalazina, dapsona, minociclina, vancomicina, antituberculosos, abacavir e nevirapina.
• O padrão de órgão varia com o fármaco: o alopurinol atinge classicamente o rim; a minociclina, o coração e o pulmão; o abacavir, quase só ele, o tubo digestivo. O abacavir, a dapsona e a lamotrigina costumam não dar eosinofilia.

Mecanismo

• Hipersensibilidade a metabolitos reativos: a hidroxilamina do sulfametoxazol e os óxidos de areno dos anticonvulsivantes aromáticos.
• O fármaco reativa herpesvírus latentes, sobretudo o herpesvírus humano 6, mas também o 7, o vírus Epstein-Barr e o citomegalovírus. A resposta dos linfócitos T CD8 contra o vírus soma-se à resposta ao fármaco e agrava a lesão de órgão. A reativação associa-se a pior prognóstico.
• É isto que explica a latência longa, o curso em surtos e a recidiva com a descida rápida do corticoide.
• O HLA-A31:01 associa-se à DRESS pela carbamazepina, enquanto o HLA-B15:02 prediz o Stevens-Johnson pelo mesmo fármaco.

Laboratório e órgão

• Hemograma com fórmula e esfregaço: eosinofilia (700 por µL ou mais, ou 10% ou mais), linfócitos atípicos, linfocitose, trombocitopenia.
• Transaminases, bilirrubina, função renal, ionograma e sedimento urinário. Repetir mesmo que venham normais, porque o órgão pode ser atingido depois da pele.
• Eletrocardiograma, troponina e ecocardiograma se houver dispneia, taquicardia, hipotensão ou arritmia, e em todas as formas graves.
• Função tiroideia de base.
• Pesquisa por PCR de herpesvírus humano 6 e 7, Epstein-Barr e citomegalovírus no sangue.
• A biópsia cutânea é inespecífica e serve sobretudo para afastar outras doenças.

Critérios RegiSCAR

Os critérios do registo europeu de reações cutâneas graves (RegiSCAR) somam pontos:

• Menos de 2 pontos: excluído; 2 a 3: possível; 4 a 5: provável; mais de 5: definitivo.
• O critério da resolução só se avalia depois, e por isso na fase aguda a decisão é clínica.

Diagnóstico diferencial

• Exantema morbiliforme simples: sem edema facial, sem órgão, eosinofilia ligeira quando existe.
• Exantemas virais agudos, hepatites víricas, lúpus e outras doenças do tecido conjuntivo.
• Síndrome hipereosinofílica e linfoma, sobretudo o linfoma T angioimunoblástico, que dá quadro semelhante.
• Stevens-Johnson e pustulose, nas formas de sobreposição.

• Suspender o fármaco culpado e reduzir ao mínimo os restantes. Um anticonvulsivante aromático obriga a evitar todos os aromáticos: o valproato, as benzodiazepinas e a gabapentina são alternativas.
• Sem órgão atingido de forma significativa: corticoide tópico potente, emolientes e anti-histamínico podem bastar, com vigilância analítica apertada.
• Com órgão atingido: corticoide sistémico. Não há dose consensual; mantém-se até à resolução clínica e analítica e retira-se devagar.
• Desmame lento, ao longo de 8 a 12 semanas. A descida rápida é a causa clássica de surto, que aparece em cerca de 2 dias depois de cada redução.
• Nos casos resistentes ou com recidiva no desmame: ciclosporina, imunoglobulina endovenosa ou micofenolato de mofetil. Ganciclovir quando a reativação viral contribui para a lesão de órgão.
• Seguir o hemograma, a função renal e as provas hepáticas durante o desmame.

• Fármacos mais frequentes: aminopenicilinas e outros betalactâmicos, macrólidos, quinolonas, sulfonamidas, hidroxicloroquina, terbinafina e bloqueadores dos canais de cálcio, sobretudo o diltiazem. Também contrastes iodados.
• Linfócitos T CD4 e CD8 específicos do fármaco migram para a pele e produzem citocinas que recrutam neutrófilos para a epiderme, onde formam as pústulas.
• Partilha com a psoríase pustulosa generalizada alterações do recetor da interleucina 36 e da via da interleucina 17, e muitos doentes têm história pessoal ou familiar de psoríase.

Laboratório

• Leucocitose com neutrofilia (mais de 7000 por µL) e proteína C reativa elevada; eosinofilia em cerca de 30%; hipocalcemia em cerca de 75%, ligada à hipoalbuminemia.

Biópsia

• Deve incluir uma pústula: pústulas subcórneas ou intraepidérmicas espongiformes, edema da derme papilar e infiltrado com neutrófilos e alguns eosinófilos. Não há necrose da epiderme em toda a espessura, ao contrário do Stevens-Johnson.

Diagnóstico diferencial

• Suspender o fármaco culpado.
• Tratamento de suporte: corticoide tópico e soluções antissépticas na fase pustulosa, emolientes na fase de descamação, antipiréticos.
• O corticoide sistémico de curta duração discute-se nas formas muito extensas, mas não há prova de que encurte a doença.
• Os testes epicutâneos, feitos depois da cura, são positivos em cerca de 58% dos casos e ajudam a identificar o culpado quando havia vários fármacos.

Rastreio genético antes de prescrever

• Um alelo positivo contraindica o fármaco. É raro em medicina: uma reação grave e imprevisível que se evita com um teste feito antes da primeira dose.
• No abacavir, o valor preditivo negativo do rastreio é de 100% para a reação confirmada.
• O HLA-A*31:01 associa-se à DRESS pela carbamazepina também em europeus.

Prescrever com cuidado

• A lamotrigina introduz-se em dose baixa e sobe devagar: a dose inicial alta, a subida rápida, o valproato concomitante e a idade pediátrica aumentam o risco de exantema.
• Perante febre com exantema e erosões das mucosas nas primeiras semanas de um fármaco novo, suspende-se sem esperar confirmação.

Depois de uma reação

• Evicção permanente do fármaco culpado e dos de estrutura química muito semelhante. Os anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina) cruzam entre si, com reação ao segundo em até 50%. As sulfonamidas antibacterianas não cruzam com os diuréticos nem com os antidiabéticos que têm grupo sulfonamida.
• Informação escrita ao doente com os fármacos a evitar, pulseira ou cartão de alerta e registo destacado da alergia no processo.
• Notificar ao Sistema Nacional de Farmacovigilância (INFARMED).
• Avisar os familiares de primeiro grau, porque a suscetibilidade tem componente genético, sobretudo com sulfonamidas e anticonvulsivantes.

Identificar o culpado depois da cura

• Depois de um Stevens-Johnson ou de uma necrólise, os testes de hipersensibilidade não se fazem por rotina; pede-se opinião especializada quando o culpado não é conhecido, quando evitar o fármaco prejudica o doente ou quando a exposição acidental é provável.
• Os testes epicutâneos rendem mais na pustulose (58%) do que no Stevens-Johnson e na necrólise (24%).
• A reexposição ao fármaco não se faz no Stevens-Johnson, na necrólise nem, em regra, na DRESS: a recidiva pode ser fatal.