Reações cutâneas graves a fármacos

Mecanismos

As reações cutâneas adversas graves partilham uma raiz imunológica comum: são hipersensibilidades retardadas mediadas por células T, ou seja, reações de tipo IV na classificação de Gell e Coombs. Esta base explica a maioria das suas características clínicas. A latência de dias a semanas corresponde ao tempo necessário para sensibilizar e expandir clones de linfócitos T específicos para o fármaco; a independência da dose reflete que o gatilho é o reconhecimento imunológico, não um efeito tóxico direto proporcional à quantidade; e a aceleração da reação numa reexposição traduz a memória imunológica já estabelecida. O fármaco (ou um seu metabólito reativo) comporta-se como hapteno, ligando-se a proteínas próprias e gerando neoantigénios, ou interage diretamente com o complexo HLA e o recetor da célula T (o modelo do p-i concept, interação farmacológica com recetores imunes). Em qualquer dos casos, o resultado é a ativação de células T contra antigénios apresentados na pele.

SSJ/NET: apoptose maciça de queratinócitos e a granulisina

Na SSJ/NET, o evento central é a morte maciça e disseminada dos queratinócitos, que conduz à separação da epiderme da derme e ao descolamento que define a doença. Os efetores são linfócitos T citotóxicos CD8+ e células NK, recrutados para a pele e ativados contra os queratinócitos que apresentam o antigénio derivado do fármaco. Durante muito tempo atribuiu-se a destruição sobretudo à via Fas-FasL (o ligando Fas, ao ligar-se ao recetor Fas/CD95 na superfície do queratinócito, desencadeia a cascata de caspases e a apoptose). Esta via continua a ser relevante, mas a descoberta que mudou a compreensão da doença foi a identificação da granulisina como o mediador citotóxico dominante.

A granulisina é uma proteína citolítica libertada pelos linfócitos T citotóxicos e pelas células NK e está presente no líquido das bolhas da NET em concentrações muito superiores às de outros mediadores como a perforina, o granzima B ou o ligando Fas solúvel. É capaz de provocar a morte dos queratinócitos sem necessidade de contacto célula a célula, o que ajuda a explicar por que razão o dano epidérmico é tão extenso e difuso, e não limitado aos pontos onde uma célula T toca diretamente no queratinócito. A magnitude da apoptose, desproporcionada relativamente ao número de células T infiltradas, é uma das marcas histopatológicas da NET e o argumento que coloca a granulisina no centro do mecanismo. Em termos práticos, a NET comporta-se como uma destruição imunológica amplificada da epiderme, com perda de barreira equivalente a uma queimadura extensa.

DRESS: reativação de vírus herpes e latência prolongada

O DRESS tem uma fisiopatologia particular que o distingue das restantes SCAR e que ajuda a perceber dois dos seus traços mais característicos: a latência muito longa (2 a 8 semanas) e o curso prolongado e por vezes recidivante. Sobre a base habitual de ativação de células T específicas contra o fármaco, sobrepõe-se um fenómeno de reativação de vírus herpes latentes, com destaque para o HHV-6 (vírus herpes humano 6) e ainda para o HHV-7, o vírus Epstein-Barr (EBV) e o citomegalovírus (CMV). A imunoativação desencadeada pelo fármaco perturba o controlo da latência viral; a replicação viral, por sua vez, alimenta e perpetua a resposta de células T, gerando um ciclo que se prolonga no tempo. A reativação do HHV-6 está associada a maior gravidade e a recidivas, e a sua deteção tem valor de apoio diagnóstico. A eosinofilia tão característica do DRESS resulta da expansão de células T com perfil Th2 e da produção de interleucinas eosinofilopoéticas (IL-5, entre outras), e os eosinófilos contribuem para o dano de órgão. A predisposição genética por associações HLA específicas também é relevante neste contexto.

Associações HLA: a predisposição farmacogenética

Uma das contribuições mais importantes para a compreensão e a prevenção das SCAR foi a descoberta de associações fortes entre alelos HLA específicos e o risco de reação a determinados fármacos. Estas associações são, em alguns casos, tão robustas que justificam rastreio genético antes de prescrever, mudando a abordagem de reativa para preditiva. Três exemplos são incontornáveis:

• HLA-B*15:02 e carbamazepina: associação muito forte com SSJ/NET em populações do Sudeste Asiático e do Han chinês. A genotipagem antes de iniciar carbamazepina nestas populações é recomendada e demonstrou reduzir a incidência da reação.
• HLA-B*58:01 e alopurinol: associação com SSJ/NET e DRESS, particularmente relevante em populações asiáticas, mas com peso reconhecido também noutras.
• HLA-B*57:01 e abacavir: associação com a síndrome de hipersensibilidade ao abacavir. O rastreio deste alelo antes de prescrever abacavir tornou-se prática estabelecida e é um dos casos de sucesso mais citados da farmacogenética aplicada.

O facto de muitas destas associações serem específicas de determinadas etnias reforça a importância do contexto populacional e ajuda a explicar variações geográficas na epidemiologia das SCAR. A relação alelo-fármaco-fenótipo nem sempre é absoluta (nem todos os portadores reagem), mas o valor preditivo negativo elevado é o que torna o rastreio útil.

Fármacos culpados mais frequentes

Um número relativamente pequeno de fármacos é responsável por uma fração desproporcionada das SCAR. Reconhecê-los permite estimar a probabilidade pré-teste perante um doente com erupção suspeita e orientar a identificação do agente quando há polifarmácia. Os principais são:

• Alopurinol: hoje um dos culpados mais frequentes de SSJ/NET e DRESS, sobretudo com doses iniciais elevadas e em insuficiência renal.
• Anticonvulsivantes aromáticos: carbamazepina, lamotrigina (risco aumentado com titulação rápida e com associação a valproato), fenitoína e fenobarbital. Há reatividade cruzada entre eles.
• Sulfonamidas antibacterianas (tipo cotrimoxazol).
• AINEs do tipo oxicam (piroxicam e congéneres).
• Nevirapina e outros antirretrovirais.

A janela de maior risco situa-se habitualmente nas primeiras semanas de tratamento, o que torna a anamnese farmacológica recente (incluindo o que foi introduzido há um a dois meses, no caso do DRESS) decisiva para identificar o agente responsável.

Tabela: fármaco, reação e associação HLA

Diagnóstico

As reações cutâneas graves a fármacos (SCAR, severe cutaneous adverse reactions) partilham um traço: começam como exantema banal e, em horas a dias, declaram-se como emergência. O diagnóstico é sobretudo clínico e assenta em três eixos: a morfologia da lesão, a latência desde o início do fármaco e os sinais de alarme sistémicos. Reconhecer o padrão cedo muda o prognóstico, porque a primeira medida terapêutica é suspender o fármaco culpado.

Pede sempre uma história farmacológica detalhada com cronologia (datas de início de cada fármaco novo nas últimas 6-8 semanas), avalia a superfície corporal afetada, procura envolvimento de mucosas, testa o sinal de Nikolsky e colhe análises com hemograma diferencial e função hepática e renal. A biópsia cutânea confirma e separa entidades quando a clínica é ambígua.

SSJ / NET

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET) são o mesmo espectro de gravidade, separado pela extensão de descolamento. Os fármacos clássicos são alopurinol, anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína), sulfonamidas, nevirapina e oxicam-AINEs. A latência típica é de 4 dias a 4 semanas.

Começa com pródromo gripal (febre, odinofagia, mal-estar, ardor ocular) 1 a 3 dias antes de qualquer lesão cutânea. Depois surge dor cutânea desproporcionada para o que se vê, sinal precoce que deve levantar suspeita imediata. As lesões são máculas purpúricas e lesões em alvo atípicas (duas zonas, centro escuro), com início no tronco e face e progressão centrífuga. Confluem em horas, e o centro torna-se acinzentado e necrótico.

O achado definidor é o descolamento epidérmico: a epiderme necrótica separa-se da derme, formando bolhas flácidas e erosões em retalho. O sinal de Nikolsky é positivo (pressão lateral na pele perilesional desliza a epiderme) e o sinal de Asboe-Hansen (a bolha alarga lateralmente sob pressão) acompanha-o. O envolvimento de pelo menos duas mucosas está presente em mais de 90% dos casos: conjuntival (com risco de simbléfaro e cegueira), oral (erosões dolorosas, crostas hemorrágicas nos lábios) e genital ou anal. A mucosa pode preceder a pele.

A classificação faz-se pela percentagem de superfície corporal com descolamento:

A biópsia cutânea mostra necrose epidérmica de toda a espessura com clivagem subepidérmica e infiltrado dérmico linfocítico esparso. A imunofluorescência direta é negativa, o que ajuda a excluir doenças bolhosas autoimunes (penfigóide, pênfigo).

Calcula o SCORTEN nas primeiras 24 horas (e repete ao dia 3) para estratificar gravidade e mortalidade. São 7 variáveis, 1 ponto cada:

A mortalidade sobe progressivamente com a pontuação, de cerca de 3% (0-1 pontos) para mais de 90% (≥ 5 pontos).

DRESS

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), também chamado síndrome de hipersensibilidade a fármacos, distingue-se pela latência longa, de 2 a 6 semanas após o início do fármaco. Esta demora é uma pista forte: um exantema que aparece um mês depois de começar um anticonvulsivante não é uma alergia trivial. Os culpados clássicos são anticonvulsivantes aromáticos, alopurinol, sulfonamidas, dapsona, minociclina e vancomicina.

O quadro combina febre alta, exantema cutâneo extenso (morbiliforme, frequentemente confluente, evoluindo para infiltração e descamação), e o achado mais característico, o edema facial com predomínio periorbitário, que confere um aspeto túmido reconhecível. Há adenopatias generalizadas.

A assinatura laboratorial é a eosinofilia (tipicamente > 0,7 ×10⁹/L, muitas vezes acentuada) e/ou linfócitos atípicos no esfregaço, com leucocitose. O envolvimento de órgão é o que dita a gravidade e a mortalidade (cerca de 10%): o fígado é o órgão mais atingido (hepatite, com elevação das transaminases, por vezes colestática), seguindo-se rim (nefrite intersticial), pulmão (pneumonite), coração (miocardite, que pode surgir tardiamente e ser fatal) e tiroide. A reativação de herpesvírus (HHV-6, HHV-7, EBV, CMV) participa na fisiopatologia e pode justificar recidivas em pico.

O diagnóstico apoia-se nos critérios de RegiSCAR, que pontuam febre, adenopatias, eosinofilia, linfócitos atípicos, extensão e tipo de exantema, envolvimento de órgão, resolução em mais de 15 dias e exclusão de outras causas. A biópsia mostra dermatite de interface com infiltrado linfocítico denso e eosinófilos. Atenção à evolução prolongada e em vagas: o DRESS pode arrastar-se por semanas e recidivar ao reduzir corticoides, ao contrário das outras SCAR que resolvem de forma mais linear.

PEGA (AGEP)

A pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA, em inglês AGEP) tem início rápido, de horas a poucos dias após o fármaco (frequentemente < 48 horas), latência muito mais curta do que SSJ/NET ou DRESS. Os fármacos mais implicados são aminopenicilinas e outros betalactâmicos, macrólidos, pristinamicina, diltiazem e antimaláricos.

Caracteriza-se por dezenas a centenas de pústulas estéreis não foliculares (pequenas, < 5 mm) sobre uma base de pele eritematosa e edematosa, com início nas pregas (axilas, virilhas) e face e generalização rápida. Acompanha-se de febre e neutrofilia marcada (frequentemente > 7 ×10⁹/L), por vezes com eosinofilia ligeira. O envolvimento de mucosas, quando existe, é discreto e limitado a um local. A biópsia mostra pústulas espongiformes subcórneas/intraepidérmicas com edema da derme papilar e infiltrado neutrofílico.

O curso é benigno e autolimitado: após a suspensão do fármaco, a febre e as pústulas cedem em poucos dias e segue-se uma descamação característica em larga escala. A mortalidade é baixa.

Diagnóstico diferencial

Duas entidades enganam com frequência e mudam radicalmente a conduta:

A síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS) mimetiza a NET pelo descolamento e Nikolsky positivo, mas é mediada por toxinas esfoliativas de Staphylococcus aureus, atinge sobretudo crianças pequenas e lactentes, poupa as mucosas e o plano de clivagem é superficial (subcórneo, intraepidérmico alto), não dérmico-epidérmico. A biópsia ou o exame de criostato resolvem a dúvida em minutos: na SSSS o tecto da bolha é só estrato córneo; na NET é a epiderme de toda a espessura. A SSSS trata-se com antibiótico anti-estafilocócico, não com suspensão de fármaco.

O exantema morbiliforme simples (exantema maculopapular induzido por fármaco) é a reação cutânea benigna mais comum e o principal diferencial das fases iniciais de todas as SCAR. Distingue-se pela ausência de sinais de alarme: sem dor cutânea, sem descolamento, Nikolsky negativo, mucosas livres, sem edema facial, sem envolvimento de órgão e com hemograma normal. A presença de qualquer bandeira vermelha (dor cutânea, bolhas/descolamento, lesões em alvo atípicas confluentes, envolvimento de duas ou mais mucosas, edema facial, pústulas disseminadas, febre alta, adenopatias, eosinofilia, citólise hepática) obriga a reclassificar a reação como potencialmente grave e a investigar em conformidade.

A tabela seguinte resume os eixos de decisão:

Prevenção

A prevenção das reações cutâneas graves a fármacos (SCAR) assenta em três pilares: nunca reexpor o doente ao fármaco que já causou reação, rastrear alelos HLA de alto risco antes de prescrever determinados fármacos, e prescrever com critério. As SCAR incluem o síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET), a reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e a pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA). A mortalidade da NET ronda os 30%, pelo que evitar o segundo episódio vale mais do que qualquer tratamento.

Identificar e evitar o fármaco culpado para sempre

A medida preventiva mais importante depois de um episódio é a evicção permanente do fármaco e de toda a classe com reatividade cruzada. A reexposição pode desencadear uma reação mais rápida e mais grave do que a primeira, sobretudo nas SCAR mediadas por células T.

A reatividade cruzada dentro de classes é o erro clássico:

• Anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina) cruzam entre si. Quem reagiu a um destes não deve receber outro; preferir um anticonvulsivante de estrutura distinta (valproato, levetiracetam, gabapentina, topiramato).
• Sulfonamidas antibacterianas (cotrimoxazol, sulfassalazina) são causa frequente de SSJ/NET e DRESS. A reatividade cruzada com sulfonamidas não antibacterianas (diuréticos da ansa/tiazidas, sulfonilureias, celecoxib) é discutível e na prática menor, mas convém documentar e ponderar caso a caso.
• Alopurinol e o seu metabolito oxipurinol partilham o risco; não há substituto da mesma classe seguro após NET ao alopurinol.
• Antibióticos beta-lactâmicos e AINE completam o leque dos agentes mais implicados.

Concretizar a evicção exige rastro escrito e comunicação:

• Registar a alergia de forma destacada e codificada no processo clínico e na prescrição eletrónica, com o nome do fármaco, a reação (ex.: "NET"), a data e a gravidade. Um campo de alergia vago ("rash") não protege o doente.
• Entregar ao doente um cartão ou registo de alergia que ele possa apresentar em qualquer contacto com os serviços de saúde, incluindo urgências e farmácia.
• Informar os familiares de 1.º grau. Algumas SCAR têm forte componente genético (alelos HLA partilhados na família), pelo que irmãos e filhos podem ter risco aumentado para o mesmo fármaco e devem evitá-lo ou ser rastreados antes de o tomar.

Rastreio farmacogenómico (HLA) antes de prescrever

Em fármacos de alto risco com associação forte a um alelo HLA, o rastreio do alelo antes de iniciar o fármaco identifica os doentes em risco e previne a reação. Um teste positivo contraindica o fármaco: escolhe-se alternativa. Esta é uma das aplicações mais maduras da farmacogenómica e está incorporada em recomendações tipo CPIC.

Pontos práticos:

• HLA-B*57:01 antes do abacavir. Rastreio já padrão em todos os doentes antes de iniciar abacavir (VIH), independentemente da etnia. Positivo contraindica o abacavir pelo risco de síndrome de hipersensibilidade. É o exemplo de sucesso que praticamente eliminou a reação na prática.
• HLA-B*15:02 antes da carbamazepina em pessoas de ascendência asiática (sudeste asiático e Han chinesa, com prevalência alta também na Tailândia, Malásia, Filipinas). Associa-se especificamente a SSJ/NET. Positivo contraindica carbamazepina (e por prudência oxcarbazepina e fenitoína, pela associação parcial ao mesmo alelo). A prevalência do alelo é baixa em europeus, por isso o rastreio universal não se justifica em Portugal, mas deve ser considerado em doentes com essa ascendência.
• HLA-B*58:01 antes do alopurinol em grupos de risco (ascendência Han chinesa, tailandesa, coreana com doença renal crónica). Associa-se a SSJ/NET e DRESS por alopurinol. Positivo favorece alternativa (ex.: febuxostat com precaução). Em populações de risco o rastreio é custo-efetivo.

Mensagem central a transmitir ao doente: um alelo positivo contraindica o fármaco e obriga a escolher outro, não é apenas um aviso. O rastreio só faz sentido antes da primeira toma; não tem utilidade depois de a reação já ter ocorrido.

Prescrição prudente

A maioria das SCAR ocorre com fármacos comuns e muitas vezes dispensáveis. Reduzir a exposição é, por si só, prevenção:

• Evitar fármacos desnecessários de alto risco. Não prescrever alopurinol para hiperuricemia assintomática, nem antibióticos (sulfonamidas, beta-lactâmicos) sem indicação clara. Cada prescrição de um agente de alto risco deve ter justificação.
• Dose e titulação corretas. A titulação lenta da lamotrigina reduz claramente o risco de SSJ/NET; arrancar com dose alta ou escalar depressa é um erro evitável, sobretudo se associada a valproato (que aumenta os níveis de lamotrigina). Respeitar os esquemas de escalonamento recomendados.
• Alto índice de suspeita nas primeiras semanas. As SCAR surgem tipicamente entre 1 e 8 semanas após o início (a DRESS pode demorar mais, 2 a 6 semanas ou além). Avisar o doente para sinais de alarme: febre, exantema em expansão, lesões mucosas (boca, olhos, genitais), dor cutânea, descolamento ou bolhas. Perante estes sinais, suspender o fármaco suspeito de imediato e reavaliar; não esperar para ver se "passa".
• Cautela na polimedicação e em doentes de risco. Imunossupressão, infeção por VIH e certas infeções virais (reativação de herpesvírus na DRESS) aumentam a suscetibilidade. Introduzir um fármaco novo de cada vez quando possível, para que, em caso de reação, o agente culpado seja identificável.
• Reconhecer e parar precocemente limita a extensão da NET: a área de descolamento epidérmico é o principal determinante de mortalidade, e a suspensão atempada do fármaco melhora o prognóstico.

Tratamento

O princípio número um, transversal a todas as reações cutâneas graves a fármacos, é suspender imediatamente o fármaco suspeito. Quanto mais cedo se interrompe o agente causal, melhor o prognóstico, sobretudo na necrólise epidérmica tóxica, em que cada dia de exposição adicional a um fármaco de semivida longa se associa a maior mortalidade. Quando o doente toma vários fármacos, suspendem-se todos os candidatos plausíveis, dando prioridade aos introduzidos nas últimas semanas e aos de maior risco conhecido (alopurinol, anticonvulsivantes aromáticos, sulfonamidas, nevirapina, oxicams). Não se espera por confirmação diagnóstica para parar: a decisão é clínica e urgente.

A par da suspensão, identifica-se precocemente a entidade em causa, porque o caminho terapêutico diverge bastante entre síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET), reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA/AGEP). A gravidade do envolvimento cutâneo e sistémico define o nível de cuidados e a necessidade de transferência.

SSJ / NET

A SSJ/NET é uma emergência médica. A mortalidade é elevada (sobe com a percentagem de superfície corporal descolada) e a abordagem assenta sobretudo em cuidados de suporte intensivos, idealmente numa unidade de queimados ou numa unidade de cuidados intensivos. A transferência precoce para um centro com experiência em descolamento cutâneo extenso melhora resultados, em parte por reduzir complicações infeciosas e por otimizar o manuseamento de feridas.

Os pilares do suporte são:

• Reposição hidroeletrolítica. As perdas cutâneas comportam-se como as de um grande queimado. Repõe-se volume guiado por diurese, sinais vitais e equilíbrio ácido-base, evitando tanto a hipoperfusão como a sobrecarga. As necessidades costumam ser menores do que numa queimadura térmica de área equivalente, pelo que se titula com prudência.
• Controlo da dor. A pele desnudada é muito dolorosa. Analgesia escalonada, incluindo opioides quando necessário, e ambiente com temperatura controlada para limitar perdas e desconforto.
• Cuidados de feridas. Manuseamento atraumático, com pensos não aderentes. Há duas escolas, a conservadora (preservar o epitélio descolado como penso biológico) e a desbridante; em qualquer caso o objetivo é minimizar trauma, prevenir infeção e favorecer a reepitelização.
• Suporte nutricional. Aporte calórico-proteico precoce, preferencialmente entérico (sonda nasogástrica quando o envolvimento oral impede a ingestão), para sustentar a cicatrização e contrariar o catabolismo.
• Prevenção e vigilância de infeção. A sépsis é a principal causa de morte. Não se faz antibioterapia profilática sistemática (favorece resistências); vigia-se ativamente com culturas de pele, sangue e cateteres, e trata-se a infeção documentada. Técnica asséptica rigorosa no manuseamento.
• Cuidados oftalmológicos precoces. A observação por oftalmologia deve ser precoce, idealmente nas primeiras horas a dias, porque o envolvimento ocular agudo (queratite, simbléfaro, perda de células estaminais límbicas) condiciona sequelas permanentes (olho seco grave, cicatrizes corneanas, cegueira). Lubrificação intensiva, lise de sinéquias e, em casos selecionados, transplante de membrana amniótica na fase aguda.
• Outras mucosas. Higiene oral, atenção à mucosa genital e anal (risco de sinéquias e estenoses) e cuidados respiratórios se houver atingimento da via aérea.

Quanto à imunomodulação, o tema permanece debatido e nenhuma terapêutica reúne evidência definitiva de redução de mortalidade em ensaios de grande dimensão. O racional é travar a apoptose maciça dos queratinócitos mediada por linfócitos T citotóxicos e granulisina. A leitura atual das opções é a seguinte:

• Ciclosporina é hoje a opção imunomoduladora mais favorecida. Séries e meta-análises sugerem benefício, com mortalidade observada inferior à prevista pelo SCORTEN e possível travagem da progressão do descolamento. Usa-se em ciclo curto, com atenção à função renal, à tensão arterial e a interações. Tornou-se, para muitos centros, o agente de primeira escolha quando se decide intervir farmacologicamente.
• Imunoglobulina endovenosa (IGIV) é controversa. O racional (bloqueio do Fas-FasL) não se traduziu em benefício consistente; estudos divergem e há quem não encontre vantagem na mortalidade. Não é recomendada por rotina e, quando usada, exige cautela na função renal e em estados pró-trombóticos.
• Corticoides sistémicos são debatidos. Pulsos curtos podem ter lugar precoce, mas o uso prolongado preocupa pelo risco de infeção e atraso de cicatrização. Não há consenso de que melhorem a sobrevida.
• Etanercept (anti-TNF) surgiu como opção com sinais promissores em estudos recentes, incluindo comparações favoráveis face a corticoides, mas a evidência é ainda limitada e não o estabelece como padrão.

Mesmo quando se opta por imunomodular, isso nunca substitui a suspensão do fármaco nem os cuidados de suporte, que continuam a ser o que de facto sustenta a sobrevivência.

Para estimar o prognóstico usa-se o SCORTEN, calculado idealmente nas primeiras 24 horas (e reavaliado ao 3.º dia). Pontua sete variáveis, cada uma a valer um ponto:

• Idade ≥ 40 anos
• Frequência cardíaca ≥ 120/min
• Neoplasia maligna associada
• Superfície corporal descolada > 10% no dia 1
• Ureia sérica elevada
• Glicemia elevada
• Bicarbonato sérico baixo

A soma traduz-se em mortalidade estimada crescente e orienta o nível de cuidados e a conversa com a família. Serve também de referência para interpretar resultados terapêuticos (mortalidade observada vs. esperada).

DRESS

Na DRESS o passo inicial é igualmente parar o fármaco suspeito. O agente causal demora semanas a manifestar-se (latência tipicamente de 2 a 8 semanas), pelo que a história farmacológica recente é decisiva; anticonvulsivantes aromáticos, alopurinol, sulfassalazina e vancomicina estão entre os culpados frequentes.

O tratamento de fundo, na doença com envolvimento de órgão, são os corticoides sistémicos. A indicação reforça-se perante hepatite significativa, nefrite, pneumonite ou atingimento cardíaco. Pontos práticos:

• Desmame lento e prolongado, ao longo de semanas a meses, pelo risco de recidiva com descontinuações abruptas. As recaídas são uma marca da DRESS e podem surgir ao reduzir a dose.
• Nos casos ligeiros, sem lesão de órgão relevante, podem bastar corticoides tópicos potentes e medidas sintomáticas, reservando a via sistémica para a doença mais grave.
• A reativação de vírus do grupo herpes (sobretudo HHV-6, mas também EBV e CMV) acompanha a DRESS e correlaciona-se com gravidade e recaídas; vigia-se quando o curso é arrastado ou refratário.

A monitorização estende-se para além da fase aguda. Acompanha-se a função hepática (a hepatite é a principal causa de morte), a função renal e, à distância, a função tiroideia, dado o risco de sequelas tardias autoimunes, das quais a tiroidite/hipotiroidismo é a mais típica, podendo aparecer meses após a resolução cutânea. Diabetes autoimune de início recente também está descrita. Por isso a alta não encerra o seguimento: reavalia-se a tiroide semanas a meses depois.

PEGA (AGEP)

A PEGA é, na maioria dos casos, autolimitada e de bom prognóstico. O gatilho é quase sempre farmacológico (antibióticos como aminopenicilinas e macrólidos, diltiazem, antimaláricos), com latência curta, de horas a poucos dias.

O tratamento é simples:

• Parar o fármaco desencadeante.
• Corticoide tópico para o desconforto e o eritema, e medidas sintomáticas (anti-histamínico para prurido, antipirético se febre).
• Habitualmente resolve em dias a semanas, com a descamação superficial característica a marcar a fase de recuperação. Corticoide sistémico raramente é necessário e reserva-se para quadros extensos ou atípicos.

Convém distinguir a PEGA da SSJ/NET inicial, porque o prognóstico e a intensidade dos cuidados são radicalmente diferentes; o predomínio de pústulas estéreis não foliculares sobre base eritematosa, com febre e neutrofilia, aponta para PEGA.

Tabela-síntese

Em qualquer das três entidades, fecha-se o episódio com documentação clara do fármaco implicado no processo do doente e a respetiva contraindicação futura, evitando reexposições e alertando para reatividade cruzada dentro da mesma classe.