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Dermatoses bolhosas auto-imunes
Atualizado em 28 de setembro de 2026 · 10 perguntas neste tema
Em resumo
As dermatoses bolhosas auto-imunes são doenças raras em que autoanticorpos atacam as estruturas que mantêm a pele coesa. A altura a que a coesão falha divide-as em dois grupos. No pênfigo, os anticorpos IgG dirigem-se às desmogleínas do desmossoma, os queratinócitos soltam-se uns dos outros (acantólise) e a bolha forma-se dentro da epiderme, frágil e fácil de romper, pelo que se veem sobretudo erosões. No grupo subepidérmico, que inclui o penfigoide bolhoso, o penfigoide das membranas mucosas, o penfigoide gestacional, a dermatite herpetiforme, a dermatose por IgA linear e a epidermólise bolhosa adquirida, falha a ancoragem da epiderme à derme e a bolha, com a epiderme inteira no teto, é tensa.
O pênfigo vulgar é do adulto acima dos 40 anos, começa quase sempre pela boca, com erosões dolorosas que não saram, e só depois atinge a pele; o foliáceo é superficial, descama em áreas seborreicas e poupa as mucosas. O penfigoide bolhoso é a mais frequente de todas, é do idoso com mais de 70 anos, muitas vezes com demência, doença de Parkinson ou AVC, e começa por prurido e lesões eczematosas ou urticariformes que podem durar meses antes das bolhas. A dermatite herpetiforme é a pele da doença celíaca: vesículas agrupadas, muito pruriginosas e escoriadas, nas superfícies extensoras.
O diagnóstico assenta em duas biópsias: uma de lesão recente para histologia, que mostra o nível da clivagem, e outra de pele perilesional para imunofluorescência direta, que mostra o anticorpo e o padrão: IgG em rede no pênfigo, IgG e C3 em linha na membrana basal no penfigoide, IgA granular nas papilas na dermatite herpetiforme. A serologia confirma e acompanha a atividade.
O tratamento segue o mesmo eixo. No pênfigo moderado a grave, a primeira linha é o rituximab com prednisolona, que dá mais remissões sem corticoide. No penfigoide bolhoso, o corticoide tópico muito potente aplicado a todo o corpo é a base e é mais seguro do que o corticoide oral em dose alta. Na dermatite herpetiforme, a dieta sem glúten para toda a vida trata a causa e a dapsona alivia o prurido em poucos dias.
O que não se pode falhar: a infeção a partir das erosões e as complicações da imunossupressão, que são o que mata no pênfigo; a cicatrização da conjuntiva, da laringe e do esófago no penfigoide das membranas mucosas; a neoplasia oculta por trás de uma estomatite grave e refratária; e o fármaco desencadeante, sobretudo as gliptinas no penfigoide e a vancomicina na dermatose por IgA linear.
- Doenças mediadas por autoanticorpos dirigidos a proteínas de adesão da pele e das mucosas. O nível a que a adesão falha define o grupo, a morfologia da bolha e o exame que confirma.
- Intraepidérmicas (pênfigo): perda de adesão entre queratinócitos. A bolha é flácida e rompe depressa.
- Subepidérmicas (penfigoides, dermatite herpetiforme, dermatose por IgA linear, epidermólise bolhosa adquirida): falha da ancoragem à membrana basal. A bolha é tensa.
- Vesícula quando mede menos de 1 cm, bolha quando mede mais.
Classificação
| doença | nível | alvo | imunofluorescência direta |
|---|---|---|---|
| Pênfigo vulgar | suprabasal | desmogleína 3, com ou sem desmogleína 1 | IgG na superfície dos queratinócitos, em rede |
| Pênfigo foliáceo | subcórneo | desmogleína 1 | IgG na superfície dos queratinócitos, em rede |
| Pênfigo paraneoplásico | intraepidérmico, com dano de interface | plaquinas (envoplaquina, periplaquina) e desmogleínas | IgG e C3 em rede, por vezes também em linha na membrana basal |
| Penfigoide bolhoso | subepidérmico | BP180 e BP230 (hemidesmossoma) | IgG e C3 em linha na membrana basal |
| Penfigoide gestacional | subepidérmico | BP180 | C3 em linha na membrana basal |
| Penfigoide das membranas mucosas | subepitelial | BP180; laminina 332 numa minoria | IgG, IgA ou C3 em linha na membrana basal |
| Dermatite herpetiforme | subepidérmico, nas papilas | transglutaminase epidérmica | IgA granular nas papilas dérmicas |
| Dermatose por IgA linear | subepidérmico | fragmentos do BP180 | IgA em linha na membrana basal |
| Epidermólise bolhosa adquirida | subepidérmico, abaixo da lâmina densa | colagénio tipo VII (fibrilhas de ancoragem) | IgG em linha na membrana basal |
Epidemiologia
- O penfigoide bolhoso é a mais frequente: 6 a 43 casos novos por milhão de habitantes por ano, com idade média ao diagnóstico de cerca de 80 anos na Europa. A incidência tem subido.
- O pênfigo é raro, com cerca de 2 casos novos por milhão por ano na Europa Central.
- A dermatite herpetiforme tem prevalência de 10 a 75 por 100 000 habitantes, sobretudo em pessoas de ascendência do norte da Europa.
O desmossoma e o pênfigo
- O desmossoma liga queratinócito a queratinócito. As desmogleínas são caderinas transmembranares dependentes do cálcio que fazem essa ligação.
- A IgG contra as desmogleínas é patogénica por si: transferida para ratinhos recém-nascidos reproduz as bolhas, e o título acompanha a atividade da doença.
- Resultado: acantólise, com células arredondadas soltas dentro da cavidade da bolha. As células basais ficam presas à membrana basal.
O hemidesmossoma e o penfigoide
- O hemidesmossoma ancora o queratinócito basal à membrana basal. Os dois antigénios têm o nome do peso molecular: o BP180 (colagénio tipo XVII), transmembranar, e o BP230, intracelular.
- A IgG anti-BP180 deposita-se, ativa o complemento, desgranula mastócitos e atrai um infiltrado rico em eosinófilos, cujas enzimas separam a epiderme da derme. Daí o prurido intenso e a eosinofilia no infiltrado.
- Mais abaixo, na zona da lâmina densa, as fibrilhas de ancoragem são feitas de colagénio tipo VII, que é o alvo da epidermólise bolhosa adquirida.
A papila dérmica e a dermatite herpetiforme
- Na doença celíaca, os péptidos da gliadina apresentados por moléculas HLA-DQ2 ou DQ8 geram IgA contra a transglutaminase tecidular. Na dermatite herpetiforme há também IgA de alta avidez contra a transglutaminase epidérmica, que se deposita em grânulos nas papilas dérmicas.
- Os depósitos atraem neutrófilos, que formam microabcessos no vértice das papilas e levantam a vesícula.
Duas biópsias, e não uma
| exame | onde se colhe | como se transporta | o que mostra |
|---|---|---|---|
| Histologia | vesícula recente e inteira; numa bolha maior, a periferia com pele à volta | formol | nível da clivagem e infiltrado |
| Imunofluorescência direta | pele ou mucosa perilesional, sem bolha nem erosão, perto de uma lesão recente (até 1 cm no pênfigo; 1 a 2 cm no penfigoide) | soro fisiológico, azoto líquido ou meio de Michel, nunca formol | isotipo do anticorpo e padrão do depósito |
- A imunofluorescência direta é o exame decisivo. Dentro da bolha ou da erosão o teto já se separou e os depósitos degradam-se: o padrão perde-se.
- Se for negativa e a clínica apontar para doença bolhosa, repete-se a biópsia.
Serologia
- Imunofluorescência indireta no soro, em esófago de macaco (pênfigo) ou em pele humana separada por cloreto de sódio 1 M (grupo subepidérmico).
- ELISA para os antigénios: desmogleínas 1 e 3, BP180 e BP230, envoplaquina. Os valores correlacionam-se com a atividade e servem para seguir a doença.
- Na pele separada por sal, os anticorpos do penfigoide bolhoso ligam-se ao lado epidérmico (teto) e os da epidermólise bolhosa adquirida ao lado dérmico (pavimento). É assim que se separam duas doenças com a mesma imunofluorescência direta linear.
Sinal de Nikolsky
- Pressão tangencial sobre pele de aspeto normal que faz deslizar a epiderme. Positivo no pênfigo, negativo no penfigoide.
- Não é específico: é positivo também na necrólise epidérmica tóxica e na síndrome de Stevens-Johnson. As normas europeias não recomendam provocá-lo por rotina, porque cria lesões novas.
Diagnóstico diferencial
| entidade | o que a separa |
|---|---|
| Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica | início agudo depois de um fármaco novo, febre, pele dolorosa e necrose de toda a espessura da epiderme, sem acantólise |
| Síndrome da pele escaldada estafilocócica | sobretudo no recém-nascido; as toxinas esfoliativas do Staphylococcus aureus clivam caderinas desmossómicas e a fenda fica na camada granulosa; mucosas poupadas |
| Eritema multiforme | lesões em alvo, muitas vezes depois de herpes simples |
| Porfíria cutânea tarda | bolhas em pele exposta ao sol e ao traumatismo, fragilidade cutânea, porfirinas elevadas |
| Impetigo bolhoso, herpes, varicela | contexto infecioso, exame direto e cultura |
- Doença bolhosa intraepidérmica por IgG contra as desmogleínas. Duas formas principais: vulgar, mucocutânea, com clivagem suprabasal, e foliáceo, só cutâneo, com clivagem logo abaixo da camada córnea.
- Cerca de 2 casos novos por milhão de habitantes por ano na Europa Central. O vulgar predomina acima dos 40 anos.
- Antes dos corticoides era mortal em 60 a 90% dos doentes; hoje a mortalidade ronda os 5%.
- Há uma forma endémica de pênfigo foliáceo no Brasil rural (fogo selvagem), também descrita noutros pontos da América Latina e na Tunísia.
A compensação das desmogleínas
- A desmogleína 3 predomina na mucosa e nas camadas profundas da epiderme. A desmogleína 1 predomina nas camadas superficiais da pele e é escassa na mucosa.
- Quando as duas estão presentes na mesma célula, cada uma protege contra os anticorpos dirigidos à outra. Só se forma bolha onde a desmogleína atacada não tem a outra a compensá-la.
| anticorpos | onde falha a adesão | quadro |
|---|---|---|
| Só anti-desmogleína 3 | mucosa, onde quase não há desmogleína 1 | pênfigo vulgar mucoso |
| Anti-desmogleína 3 e 1 | mucosa e pele, em profundidade | pênfigo vulgar mucocutâneo |
| Só anti-desmogleína 1 | camadas superficiais da pele; a mucosa é compensada pela desmogleína 3 | pênfigo foliáceo |
- É por isso que o vulgar começa pela boca e o foliáceo não chega lá.
Desencadeantes e associações
- Fármacos: sobretudo os que têm grupo tiol (penicilamina, captopril, enalapril); também outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas dos recetores da angiotensina, bloqueadores beta, cefalosporinas, penicilinas, piroxicam e rifampicina. O pênfigo induzido por fármaco parece-se mais com o foliáceo.
- Timoma e miastenia gravis, sobretudo com o foliáceo.
- A exposição solar agrava o foliáceo.
Pênfigo vulgar
- Começa quase sempre na boca: erosões dolorosas e persistentes da mucosa jugal, das gengivas, do palato, da faringe ou da língua, que dificultam comer. Crostas hemorrágicas nos lábios.
- Semanas ou meses depois, a pele: bolhas flácidas de conteúdo claro, sobre pele não eritematosa, que rompem e deixam erosões extensas e crostas. Couro cabeludo, face, pescoço, axilas, virilhas e tronco.
- Outras mucosas: conjuntiva (sem cicatriz), nariz, laringe, esófago, genitais e ânus.
- O sintoma dominante é a dor, e o prurido é pouco marcado.
- As lesões curam sem cicatriz, com hiperpigmentação pós-inflamatória durante algum tempo.
Pênfigo foliáceo
- Raramente se vê bolha intacta: erosões superficiais com eritema, descamação em folhas e crosta, nas áreas seborreicas (tórax, couro cabeludo, face, região interescapular).
- Nas formas ligeiras parece uma dermatite seborreica grave; nas graves chega à esfoliação extensa.
- As mucosas são poupadas.
O diagnóstico junta quatro critérios: clínica compatível, histologia, imunofluorescência direta e serologia.
| exame | resultado |
|---|---|
| Histologia | acantólise suprabasal no vulgar, com a camada basal presa à membrana; acantólise na camada granulosa no foliáceo |
| Imunofluorescência direta | IgG, e por vezes C3, na superfície dos queratinócitos, em rede |
| Imunofluorescência indireta | anticorpos contra a superfície dos queratinócitos em esófago de macaco, em rede; positiva em 80 a 90% dos pênfigos vulgares |
| ELISA | anti-desmogleína 3 (vulgar mucoso), anti-desmogleína 1 (foliáceo e vulgar mucocutâneo); positivo em mais de 95% |
- Clínica compatível com imunofluorescência direta positiva chega para o diagnóstico.
- Os valores do ELISA acompanham a atividade e ajudam a decidir o tratamento de manutenção.
- Estomatite progressiva com lesões liquenoides ou em alvo e resistência ao tratamento fazem pensar em pênfigo paraneoplásico.
Avaliação antes de tratar
- Hemograma, função renal, ionograma, provas hepáticas, albumina, glicemia em jejum.
- Serologias da hepatite B, da hepatite C e do vírus da imunodeficiência humana.
- Tiopurina metiltransferase antes da azatioprina; glicose-6-fosfato desidrogenase antes da dapsona.
- Rastreio de tuberculose quando o risco é elevado; densitometria óssea e observação oftalmológica (glaucoma, catarata) antes do corticoide prolongado; teste de gravidez na mulher em idade fértil.
O objetivo é controlar a doença depressa com a menor dose acumulada de corticoide. As formas extensas começam o tratamento internadas, num serviço de dermatologia com experiência.
Gravidade
- Ligeira: menos de 5% da superfície corporal e, no vulgar, lesões orais limitadas que não impedem comer nem pedem analgesia.
- Moderada a grave: várias mucosas atingidas (boca, nasofaringe, conjuntiva, genitais), lesões orais graves ou disfagia com perda de peso, dor significativa, ou pele acima de 5%.
Primeira linha
| forma | tratamento |
|---|---|
| Moderada a grave, vulgar ou foliáceo | rituximab em duas perfusões de 1 g com 2 semanas de intervalo, com prednisolona 1 mg/kg/dia, reduzida progressivamente até parar aos 6 meses |
| Vulgar ligeiro | rituximab (duas perfusões de 1 g) com prednisolona 0,5 mg/kg/dia, parada aos 3 a 4 meses; ou prednisolona 0,5 a 1 mg/kg/dia, com ou sem azatioprina ou micofenolato |
| Foliáceo ligeiro | corticoide tópico potente se as lesões forem muito limitadas; dapsona 50 a 100 mg/dia com corticoide tópico; prednisolona 0,5 a 1 mg/kg/dia; ou rituximab |
- O rituximab depleta os linfócitos B CD20 que dão origem aos plasmócitos produtores de anticorpos. Num ensaio com doentes recém-diagnosticados, 89% dos tratados com rituximab ficaram em remissão completa sem tratamento, contra 34% com prednisolona isolada, com metade dos efeitos adversos graves.
- Sem controlo às 3 a 4 semanas: subir a prednisolona até 1,5 mg/kg/dia ou fazer pulsos endovenosos de metilprednisolona.
- Manutenção: nas formas graves, ou com anticorpos ainda altos aos 3 meses, nova perfusão de 500 mg a 1 g aos 6 meses; em remissão, 500 mg aos 12 e aos 18 meses, sobretudo se os anticorpos anti-desmogleína persistirem. Doseiam-se pelo menos de 6 em 6 meses.
Quando não há rituximab
- Prednisolona 1 a 1,5 mg/kg/dia, com um poupador de corticoide: azatioprina 1 a 2,5 mg/kg/dia, ajustada à atividade da tiopurina metiltransferase, ou micofenolato de mofetil 2 g/dia.
- Os poupadores atuam devagar: não servem para controlar a fase aguda.
- Formas refratárias: imunoglobulina endovenosa 2 g/kg por ciclo, de 4 em 4 semanas (contraindicada no défice total de IgA), pulsos de corticoide ou imunoadsorção. A ciclofosfamida fica para terceira linha.
Medidas de suporte
- Erosões cobertas com pensos pouco aderentes e emolientes; banhos com antissético nas formas extensas; analgesia; gel anestésico e corticoide tópico nas erosões orais; higiene oral.
- Apoio nutricional quando a boca impede comer.
- Cálcio e vitamina D desde o início do corticoide; bifosfonato na mulher pós-menopáusica, no homem acima dos 50 anos ou com osteoporose.
- Vacinas da gripe e pneumocócica; as vacinas vivas estão contraindicadas com rituximab e imunossupressores.
- Suspender o fármaco suspeito quando há relação temporal clara.
- As causas de morte são a infeção, a partir das erosões e da imunossupressão, e as complicações do tratamento: diabetes, osteoporose, hipertensão, infeções oportunistas.
- Erosões extensas comportam-se como uma queimadura: perda de líquidos e de proteínas, catabolismo e sépsis.
- As erosões orais levam a desnutrição e perda de peso.
- Fatores de mau prognóstico: idade avançada, doença extensa e necessidade de doses altas de corticoide, com ou sem outros imunossupressores.
- O curso é imprevisível: uns doentes entram em remissão, outros precisam de tratamento prolongado.
- Doença acantolítica mucocutânea e multiorgânica, associada a uma neoplasia conhecida ou oculta, que pode ser diagnosticada só depois das lesões.
- Neoplasias associadas: linfoma não Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, doença de Castleman (a mais frequente na criança), timoma, macroglobulinemia de Waldenström, tumores de células fusiformes; menos vezes tumores sólidos.
- Estomatite dolorosa, grave e persistente, que começa nos lábios e impede comer, é o sinal mais constante.
- Pele polimorfa: lesões liquenoides, em alvo como no eritema multiforme, parecidas com a doença do enxerto contra o hospedeiro, ou bolhas como no pênfigo vulgar ou no penfigoide. Palmas e plantas atingidas com frequência.
- Conjuntivite cicatricial, queratite e lesões genitais são comuns.
- Bronquiolite obliterante: complicação pulmonar característica, que pode ser mortal.
- Histologia: acantólise com disqueratose e dermatite de interface liquenoide.
- Imunofluorescência direta: IgG e C3 na superfície dos queratinócitos, por vezes também em linha na membrana basal.
- Anticorpos contra plaquinas (envoplaquina, periplaquina, desmoplaquinas) e contra as desmogleínas.
- O exame mais específico é a pesquisa de anti-envoplaquina (ELISA ou imunoblot) ou a imunofluorescência indireta em bexiga de rato, cujo epitélio exprime plaquinas.
- Estudo da neoplasia com hematologia e oncologia; avaliação pneumológica.
- Tratar a neoplasia de base: a remoção ou o controlo do tumor pode melhorar ou fazer remitir a doença cutânea.
- Corticoide sistémico até 1,5 mg/kg/dia em primeira linha.
- Rituximab nos associados a doença linfoproliferativa; pode considerar-se nos associados a tumor sólido. Decidir com a oncologia antes de dar anticorpos anti-CD20.
- Resiste com frequência aos tratamentos que funcionam no pênfigo vulgar.
- Abordagem multidisciplinar com pneumologia, oftalmologia e hemato-oncologia. A mortalidade é elevada, pelas infeções graves e pela bronquiolite obliterante.
- A doença bolhosa auto-imune mais frequente: 6 a 43 casos novos por milhão de habitantes por ano, com incidência a subir.
- Tipicamente acima dos 70 anos; idade média ao diagnóstico de cerca de 80 anos na Europa.
- Associa-se fortemente a doenças neurológicas (demência, doença de Parkinson, AVC, esclerose múltipla), que em geral já existiam antes do penfigoide.
- A subida da incidência atribui-se ao envelhecimento, à demência, ao reconhecimento das formas sem bolhas e aos fármacos desencadeantes.
- IgG contra o BP180 e o BP230 do hemidesmossoma, com ativação do complemento e infiltrado de eosinófilos.
- A maioria dos casos é esporádica. Desencadeantes: fármacos, radiação ultravioleta e radioterapia.
Fármacos
| fármaco | nota |
|---|---|
| Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (gliptinas), sobretudo vildagliptina e linagliptina | antidiabéticos orais de uso corrente; o intervalo até ao penfigoide pode passar de 1 ano |
| Inibidores dos pontos de controlo imunitário (anti-PD-1 e anti-PD-L1) | cada vez mais frequentes; latência também longa |
| Diuréticos, sobretudo antagonistas da aldosterona; furosemida | associação significativa |
| Anticolinérgicos e dopaminérgicos | associação significativa |
- Obter a história medicamentosa dos 6 meses anteriores e, no caso das gliptinas e dos inibidores dos pontos de controlo, de mais tempo.
- O benefício de suspender a gliptina não está provado, mas a norma europeia admite trocar de classe de antidiabético.
- Com os inibidores dos pontos de controlo, pesa-se com a oncologia o benefício de continuar a imunoterapia, sobretudo se o penfigoide for controlável.
- Prurido intenso, que pode ser o único sintoma durante semanas a meses.
- Fase sem bolhas: escoriações, prurigo, lesões eczematosas ou placas urticariformes. Parte dos doentes nunca chega a fazer bolhas.
- Fase bolhosa: bolhas tensas, grandes, sobre pele eritematosa ou normal, simétricas, nas faces de flexão dos membros, face interna das coxas, abdómen inferior e virilhas. Rompem e deixam erosões com crosta.
- Mucosa oral atingida numa minoria; sem cicatriz atrófica; Nikolsky negativo.
Critérios clínicos
Com três destes quatro, o quadro é muito sugestivo:
- idade acima dos 70 anos;
- ausência de cicatrizes atróficas;
- ausência de atingimento das mucosas;
- ausência de bolhas predominantes na cabeça e no pescoço.
| exame | resultado |
|---|---|
| Histologia | bolha subepidérmica com infiltrado rico em eosinófilos; não distingue das outras doenças subepidérmicas |
| Imunofluorescência direta | IgG e/ou C3 em linha na junção dermoepidérmica, com padrão serrilhado em n |
| Imunofluorescência indireta | IgG anti-membrana basal em cerca de 70%; na pele separada por sal, liga-se ao lado epidérmico |
| ELISA | anti-BP180 primeiro e, se negativo, anti-BP230 |
- A imunofluorescência direta positiva é essencial ao diagnóstico, com raras exceções.
- Diagnóstico: clínica sugestiva (três dos quatro critérios), imunofluorescência direta positiva e anticorpos circulantes.
- Na forma sem bolhas, exige-se imunofluorescência direta positiva com anticorpos circulantes.
- O padrão serrilhado em u e a ligação ao lado dérmico apontam antes para epidermólise bolhosa adquirida.
Diagnóstico diferencial
- Eczema, urticária, prurigo e toxidermia, na fase sem bolhas.
- Penfigoide das membranas mucosas, se predominarem as mucosas ou houver cicatrizes.
- Dermatose por IgA linear, epidermólise bolhosa adquirida e penfigoide anti-p200, que a imunofluorescência e a serologia separam.
A escolha depende da extensão, da fragilidade do doente e de quem pode aplicar o tratamento. Ligeiro a moderado quer dizer até 10 bolhas novas por dia, ou poucas lesões inflamatórias sem bolhas.
Primeira linha
| situação | tratamento |
|---|---|
| Localizado | clobetasol 0,05% creme, cerca de 10 g/dia, só nas lesões |
| Ligeiro a moderado | clobetasol 0,05% creme, 20 a 30 g/dia, em todo o corpo, poupando a face |
| Extenso | clobetasol 0,05% creme, 30 a 40 g/dia, em todo o corpo |
| Alternativa ao tópico | prednisolona 0,5 mg/kg/dia |
- O corticoide tópico muito potente controla a doença mais depressa do que a prednisolona 1 mg/kg/dia, com menos efeitos adversos graves e menor mortalidade. A prednisolona 1 mg/kg/dia não se recomenda de início.
- Aplica-se sobre as bolhas, as erosões e a pele sã. Mantém-se a mesma dose até 15 dias depois de a doença estar controlada (sem lesões novas e sem prurido) e reduz-se ao longo de 4 a 12 meses.
- Sem controlo em 1 a 3 semanas: subir o tópico até 40 g/dia, ou subir a prednisolona para 0,75 mg/kg/dia, ou juntar tópico à prednisolona.
- Com a prednisolona, o objetivo é chegar a 0,1 mg/kg/dia em 4 a 6 meses. O tratamento completo dura habitualmente 9 a 12 meses.
Poupadores de corticoide e alternativas
- Doxiciclina 200 mg/dia, com ou sem nicotinamida, associada a corticoide tópico: opção no ligeiro a moderado quando o corticoide oral está contraindicado. O benefício é limitado e muitos doentes acabam por precisar de prednisolona.
- Dapsona até 1,5 mg/kg/dia (máximo 150 mg), com a mesma indicação; cuidado no idoso com doença coronária.
- Metotrexato 5 a 12,5 mg por semana, com vigilância da função renal e do hemograma no idoso; azatioprina; micofenolato.
- Formas refratárias: rituximab, imunoglobulina endovenosa; omalizumab e dupilumab têm resultados promissores.
- Rever a medicação e ponderar trocar a gliptina.
- Curso de meses a anos, com remissões e recaídas.
- Mortalidade significativamente acima da da população da mesma idade. Pesam a idade, as doenças neurológicas, o mau estado geral e o corticoide sistémico prolongado em dose alta.
- Erosões extensas comprometem a barreira cutânea e favorecem a infeção.
- As bolhas não traumatizadas curam sem cicatriz.
- Uma descida do anti-BP180 inferior a 20% entre o início e os 2 meses prevê recaída no primeiro ano; um valor baixo no fim do tratamento prevê que não recai.
Penfigoide gestacional
- Doença bolhosa subepidérmica rara da gravidez e do puerpério, com cerca de 1 caso em cada 50 000 gestações. Não tem relação com o vírus herpes, apesar do nome antigo de herpes gestationis.
- Surge habitualmente no segundo ou terceiro trimestre, ou logo depois do parto, com prurido intenso periumbilical e pápulas e placas urticariformes que evoluem para vesículas e bolhas tensas no abdómen, tronco e membros. As mucosas raramente são atingidas.
- Agrava tipicamente 24 a 48 horas depois do parto. Recorre nas gravidezes seguintes, muitas vezes mais cedo, e pode reativar com a menstruação e com contracetivos orais.
- Imunofluorescência direta: C3 em linha na membrana basal. O alvo é o BP180, o mesmo do penfigoide bolhoso.
- Diferencial com as pápulas e placas urticariformes pruriginosas da gravidez (erupção polimorfa), que poupam o umbigo e não fazem bolhas.
- Feto: risco de ser ligeiramente prematuro ou pequeno para a idade gestacional. O recém-nascido pode ter lesões transitórias, porque a IgG materna atravessa a placenta e desaparece quando se esgota.
- Tratamento: corticoide tópico potente nas formas ligeiras; prednisolona 20 a 40 mg/dia nas restantes. Se a mãe fizer corticoide sistémico, vigiar no recém-nascido a insuficiência suprarrenal, que é reversível.
Criança
- O penfigoide bolhoso é raro na infância. A dermatose por IgA linear e a dermatite herpetiforme também surgem nesta idade.
- Doença subepitelial rara, crónica e progressiva, com erosões das mucosas que cicatrizam em pelo menos parte dos locais atingidos. Antes chamava-se penfigoide cicatricial.
- Locais mais frequentes: mucosa oral, sobretudo a gengiva (gengivite descamativa), e a conjuntiva. Também nasofaringe, laringe, esófago e região anogenital.
- Pele atingida em cerca de um terço, com poucas erosões ou bolhas tensas no couro cabeludo, na face e no tronco superior.
| local | sequela |
|---|---|
| Olho | encurtamento dos fundos de saco, simbléfaro, anquilobléfaro, entrópio, opacidade da córnea, cegueira |
| Laringe | rouquidão, dor e destruição da via aérea |
| Esófago | estenose, com risco de aspiração |
| Região anogenital | estenose |
- Suspeitar perante lesões predominantemente mucosas.
- Imunofluorescência direta de mucosa ou pele perilesional: IgG, IgA e/ou C3 em linha na membrana basal. A biópsia de mucosa jugal normal tem rendimento semelhante, e pode ser positiva quando a da conjuntiva é negativa.
- Os anticorpos circulantes são muitas vezes baixos ou ausentes, o que dá mais peso à imunofluorescência direta.
- Alvo principal: BP180. A laminina 332 é reconhecida em 10 a 25% dos doentes, e 25 a 30% destes têm uma neoplasia associada.
- O atingimento ocular exige observação por oftalmologista com experiência, que também exclui outras conjuntivites cicatriciais.
- Trata-se cedo e a fundo, porque a inflamação deixa cicatriz e o dano acumula-se.
- Ligeiro a moderado, sobretudo oral: corticoide tópico ou tacrolímus tópico, dapsona, metotrexato ou tetraciclinas.
- Grave (olho, laringe, esófago ou região anogenital, ou progressão rápida): dapsona com ciclofosfamida oral ou endovenosa e/ou corticoide oral em primeira linha.
- Refratário: rituximab e imunoglobulina endovenosa.
- Equipa multidisciplinar: dermatologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, gastrenterologia, ginecologia e urologia.
- Dermatose papulovesicular crónica e muito pruriginosa, induzida pelo glúten: é a manifestação cutânea da doença celíaca.
- Prevalência de 10 a 75 por 100 000 habitantes; mais frequente no norte da Europa e rara na Ásia.
- Mais frequente no homem (3 para 2), ao contrário da doença celíaca; abaixo dos 20 anos predominam as mulheres.
- Pode surgir em qualquer idade, sobretudo entre a segunda e a quarta década.
- Cerca de 85% têm HLA-DQ2 e a maioria dos restantes HLA-DQ8.
- O mesmo mecanismo da doença celíaca: péptidos da gliadina apresentados por HLA-DQ2 ou DQ8 geram IgA contra a transglutaminase tecidular (tipo 2).
- Há ainda IgA de alta avidez contra a transglutaminase epidérmica (tipo 3), que forma depósitos granulares nas papilas dérmicas, atrai neutrófilos e origina microabcessos que levantam a vesícula.
- Quase todos os doentes têm enteropatia sensível ao glúten, habitualmente sem sintomas: 70 a 75% têm atrofia vilositária moderada a grave ao diagnóstico, e os restantes têm pelo menos alterações ligeiras.
- Com dieta sem glúten estrita e prolongada, a enteropatia recupera e os depósitos de IgA desaparecem da pele; com nova exposição ao glúten, voltam.
- Prurido intenso, muitas vezes com ardor ou picada, que anuncia as lesões 12 a 24 horas antes.
- Pápulas urticariformes e vesículas pequenas, agrupadas (daí herpetiforme), simétricas, nas superfícies extensoras: cotovelos, joelhos, nádegas, ombros, dorso, couro cabeludo e nuca.
- Pelo prurido, o que se observa são quase sempre escoriações e crostas, sem lesão primária intacta.
- Só 15 a 20% têm sintomas digestivos (diarreia, obstipação, distensão, perda de peso). Podem existir anemia ferropénica e defeitos do esmalte dentário.
- Associações: doença da tiroide (a mais frequente, pedir tirotropina), diabetes tipo 1, doença de Addison, vitiligo, alopecia areata, gastrite atrófica.
| exame | resultado |
|---|---|
| Imunofluorescência direta, em pele perilesional não atingida de um local típico (por exemplo, a região glútea) | IgA granular nos vértices das papilas dérmicas e ao longo da membrana basal; é o exame de referência e é necessário em todos |
| Histologia de lesão recente | microabcessos de neutrófilos nas papilas dérmicas, clivagem subepidérmica |
| IgA anti-transglutaminase tecidular, ou anticorpos antiendomísio | um dos dois, não os dois |
| IgA anti-transglutaminase epidérmica | opcional; também positiva em parte dos celíacos sem pele |
| Biópsia duodenal | recomendada para avaliar a enteropatia, com pelo menos quatro fragmentos do duodeno distal e um do bulbo |
- O anti-transglutaminase negativo não exclui a doença; é a imunofluorescência direta que decide.
- Na criança com anti-transglutaminase acima de 10 vezes o limite superior e antiendomísio positivo noutra colheita, a enteropatia pode dar-se como provada sem biópsia.
- Não se inicia dieta sem glúten nem dapsona antes de completar o estudo: ambas alteram os resultados.
Diagnóstico diferencial
- Dermatose por IgA linear: vesículas em colar de pérolas, IgA em linha e não granular, sem enteropatia.
- Escabiose, eczema atópico, prurigo, urticária papular, foliculite.
- Penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa adquirida, lúpus bolhoso, pênfigo herpetiforme.
Dois tempos, com objetivos diferentes.
| dieta sem glúten | dapsona | |
|---|---|---|
| O que trata | a causa | o sintoma |
| Quando atua | a pele demora meses a anos (em média 2 anos); os depósitos de IgA podem ficar até uma década | em 3 a 4 dias; a resposta rápida apoia o diagnóstico |
| Duração | para toda a vida | até a dieta fazer efeito; na maioria acaba por se suspender |
Dieta sem glúten
- Obrigatória em todos, estrita e para toda a vida, com acompanhamento por nutricionista.
- Trata a enteropatia, faz desaparecer os anticorpos e baixa o risco de linfoma, e permite reduzir e depois parar a dapsona.
- Uma recaída cutânea significa, quase sempre, glúten na dieta.
Dapsona
- Indicada quando o prurido é intolerável, a doença é extensa, ou enquanto a dieta não atua.
- Glicose-6-fosfato desidrogenase antes de começar.
- Começa-se com 25 mg uma ou duas vezes por dia e sobe-se 25 mg por semana até controlar, no máximo 200 mg/dia; a manutenção ronda 0,5 a 1 mg/kg/dia. Nas formas graves, sem défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, pode começar-se com 50 mg duas ou três vezes por dia.
- Efeitos dependentes da dose: hemólise e metemoglobinemia, que em algum grau surgem em quase todos, e neutropenia. Vigiar hemograma com reticulócitos e provas hepáticas.
- Reação idiossincrática rara (cerca de 1%) mas grave: síndrome de hipersensibilidade à dapsona, com febre, exantema e atingimento de órgãos, nas primeiras 2 a 6 semanas.
- Sem resposta em 1 semana com 150 mg/dia, rever o diagnóstico.
- Alternativas menos eficazes quando a dapsona não pode ser usada: sulfassalazina, corticoide tópico potente.
- Doença crónica; sem dieta, as lesões persistem.
- As complicações são as da doença celíaca: má absorção, anemia ferropénica, défice de vitaminas e minerais, osteoporose.
- Risco aumentado de linfoma, que a dieta sem glúten reduz. A doença linfoproliferativa é menos frequente do que na doença celíaca e não se rastreia por rotina, só perante suspeita clínica.
- A dapsona pode ter efeitos adversos graves no doente com doença cardiovascular, o que pesa sobretudo a partir dos 40 a 50 anos.
- Na gravidez, a dapsona é em geral considerada segura; passa ao leite e pode causar hemólise no lactente com défice de glicose-6-fosfato desidrogenase.
- Doença bolhosa subepidérmica rara, definida por depósitos predominantes ou exclusivos de IgA em linha na membrana basal da pele ou das mucosas.
- Atinge crianças e adultos. Na criança chamava-se doença bolhosa crónica da infância.
- O alvo são fragmentos do domínio extracelular do BP180, gerados por clivagem proteolítica.
- É a doença bolhosa mais associada a fármacos, sobretudo à vancomicina.
- Não tem HLA-B8/DR3 aumentado nem enteropatia, e a dieta sem glúten não a trata.
- Pápulas, vesículas, bolhas tensas e placas urticariformes, sobretudo no tronco e nas flexuras, com prurido intenso.
- Na criança, bolhas tensas dispostas em anel, com as novas a nascer na periferia das antigas: o colar de pérolas.
- Mucosa oral atingida numa parte dos doentes.
- Histologia: bolha subepidérmica com neutrófilos, muitas vezes indistinguível da dermatite herpetiforme.
- Imunofluorescência direta de pele perilesional: IgA em linha na membrana basal, muitas vezes com C3. É o que a separa da dermatite herpetiforme, em que a IgA é granular.
- IgA circulante anti-membrana basal numa parte dos doentes.
- Rever os fármacos iniciados nas semanas anteriores.
- Forma induzida por fármaco: suspender o fármaco, que muitas vezes chega.
- Dapsona 50 a 200 mg/dia, isolada ou com prednisolona em dose baixa, é a primeira linha; glicose-6-fosfato desidrogenase antes.
- Sulfamidas, como a sulfassalazina, nos casos resistentes.
- Doença bolhosa subepidérmica rara, adquirida e crónica, por IgG contra o colagénio tipo VII das fibrilhas de ancoragem. Não confundir com a epidermólise bolhosa hereditária.
- Associa-se ao HLA-DR2 e, por vezes, à doença inflamatória intestinal, sobretudo à doença de Crohn.
| forma | quadro |
|---|---|
| Clássica, não inflamatória (mecanobolhosa) | bolhas em pele não inflamada nos locais sujeitos a pequenos traumatismos, que curam com cicatriz atrófica e milia; distrofia ungueal, alopecia e lesões orais |
| Inflamatória | bolhas disseminadas sobre pele inflamada, como no penfigoide bolhoso; pode evoluir para a forma clássica |
| Mucosa | predomínio nas mucosas, como no penfigoide das membranas mucosas |
- Diferencial da forma clássica: porfíria cutânea tarda, que também faz bolhas, cicatrizes e milia nas zonas expostas, mas tem porfirinas elevadas.
- Imunofluorescência direta: IgG, muitas vezes com C3, em linha na membrana basal, com padrão serrilhado em u (no penfigoide é em n).
- Na pele separada por sal, os anticorpos circulantes, presentes em cerca de metade, ligam-se ao lado dérmico (pavimento), ao contrário do penfigoide bolhoso.
- Tratamento difícil: corticoide sistémico com imunossupressores, dapsona nas formas inflamatórias ricas em neutrófilos, e rituximab, ciclosporina, micofenolato, azatioprina ou imunoglobulina endovenosa nas resistentes. A forma clássica é a que responde pior.
Referências
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