Dermatoses bolhosas auto-imunes

Mecanismos

O denominador comum destas doenças é imunológico: autoanticorpos circulantes ligam-se a proteínas estruturais que mantêm a pele coesa e, ao fazê-lo, destroem a adesão entre células ou entre camadas. Compreender contra que molécula reage cada doença permite prever o nível da bolha, o quadro clínico, o padrão de imunofluorescência e até a resposta ao tratamento. A pele tem dois grandes sistemas de adesão relevantes aqui: os desmossomas, que ligam um queratinócito ao seguinte dentro da epiderme, e os hemidesmossomas, que ancoram a fila de queratinócitos basais à membrana basal subjacente. O pênfigo ataca os primeiros, o penfigoide ataca os segundos.

Pênfigo: autoanticorpos contra desmogleínas

Os desmossomas são pontos de ancoragem entre queratinócitos cujas proteínas transmembranares pertencem à família das caderinas desmossómicas, as desmogleínas. No pênfigo, autoanticorpos da classe IgG ligam-se à porção extracelular das desmogleínas e interferem com a sua função adesiva. O resultado é a acantólise: os queratinócitos perdem coesão, separam-se uns dos outros, arredondam e a epiderme cliva-se, formando-se uma bolha intraepidérmica. Os anticorpos não destroem fisicamente a célula; interferem com a adesão por bloqueio estérico direto e por ativação de vias de sinalização intracelular que desmontam o desmossoma, o que explica que a acantólise possa ocorrer mesmo sem inflamação proeminente.

A chave para distinguir as duas formas principais está em qual desmogleína é alvo e em onde essa desmogleína se exprime. A desmogleína 3 predomina nas camadas profundas da epiderme e está fortemente expressa nas mucosas. A desmogleína 1 predomina nas camadas superficiais da epiderme e tem expressão muito baixa nas mucosas.

No pênfigo vulgar os autoanticorpos são dirigidos contra a desmogleína 3. Por isso a clivagem é profunda, suprabasal (logo acima da camada basal), e o envolvimento das mucosas é proeminente, já que aí a desmogleína 3 é o principal mediador de adesão. Quando a doença progride e surgem também anticorpos anti-desmogleína 1, acrescentam-se lesões cutâneas extensas ao quadro mucoso (forma mucocutânea).

No pênfigo foliáceo os autoanticorpos são dirigidos apenas contra a desmogleína 1. A clivagem é alta, subcórnea ou granulosa, e a doença poupa as mucosas.

A regra da compensação desmogleína 1 / desmogleína 3

Esta é a peça que torna o padrão clínico lógico e é matéria de exame. A ideia é que, num determinado local da pele, se uma desmogleína está bloqueada por anticorpos mas a outra continua funcional e suficientemente expressa, a adesão compensa e não há bolha clínica naquele plano.

• Mucosa: exprime muita desmogleína 3 e pouca desmogleína 1. No pênfigo foliáceo, os anticorpos anti-desmogleína 1 não fazem mossa porque a desmogleína 3 sozinha sustenta a adesão da mucosa. Por isso o foliáceo poupa as mucosas. No pênfigo vulgar, os anticorpos anti-desmogleína 3 atingem o principal adesivo da mucosa e não há desmogleína 1 que compense, logo surgem erosões orais.
• Epiderme superficial: exprime sobretudo desmogleína 1. Anticorpos anti-desmogleína 1 (foliáceo) causam clivagem alta porque não há desmogleína 3 expressa nessa camada que compense.
• Epiderme profunda (suprabasal): exprime ambas, com predomínio de desmogleína 3. No pênfigo vulgar só com anti-desmogleína 3, a desmogleína 1 ainda presente compensa nas camadas mais altas, pelo que a clivagem se concentra no plano suprabasal.

A consequência prática: o perfil de anticorpos prevê o fenótipo. Anti-desmogleína 3 isolado dá doença predominantemente mucosa; anti-desmogleína 1 isolado dá doença cutânea superficial que poupa mucosas; ambos os anticorpos dão doença mucocutânea extensa.

Penfigoide bolhoso: autoanticorpos contra hemidesmossomas

No penfigoide o alvo desloca-se da adesão célula a célula para a adesão da epiderme à derme. Os hemidesmossomas ancoram os queratinócitos basais à membrana basal, e os seus dois principais antigénios são proteínas designadas BP180 (também chamada BPAG2 ou colagénio tipo XVII), uma proteína transmembranar cujo domínio extracelular se projecta para a lâmina, e BP230 (BPAG1), uma proteína intracelular da placa do hemidesmossoma.

Os autoanticorpos IgG ligam-se sobretudo ao domínio extracelular do BP180 (em particular a uma região imunodominante chamada NC16A). Esta ligação ativa o complemento e recruta um infiltrado inflamatório rico em eosinófilos e neutrófilos. A libertação de proteases e mediadores por estas células degrada a zona de ancoragem e separa a epiderme da derme, gerando uma bolha subepidérmica. Como o tecto da bolha é toda a epiderme, intacta e sobre uma base não acantolítica, a bolha é tensa e o sinal de Nikolsky é negativo. A eosinofilia tecidual e por vezes periférica, e a frequente fase urticariforme pruriginosa prévia às bolhas, refletem esta inflamação eosinofílica mediada por complemento. Os títulos de anticorpos anti-BP180 tendem a acompanhar a atividade da doença.

O penfigoide gestacional partilha o mesmo alvo dominante, o BP180, com forte ativação do complemento; daí o quadro também ser de bolhas tensas subepidérmicas, e a passagem transplacentária de anticorpos explicar as lesões neonatais transitórias. No penfigoide das mucosas os alvos incluem o BP180 e, em parte dos doentes, a laminina 332 e a integrina, antigénios situados mais profundamente na zona de ancoragem, o que se associa à tendência cicatricial.

Dermatite herpetiforme: IgA contra a transglutaminase epidérmica

A dermatite herpetiforme tem um mecanismo distinto dos anteriores em dois aspetos centrais: o anticorpo é da classe IgA (e não IgG) e a doença é desencadeada por um antigénio alimentar, o glúten. Em indivíduos geneticamente predispostos (HLA-DQ2 e DQ8), a ingestão de glúten leva à produção de anticorpos contra transglutaminases. Na mucosa intestinal o alvo é a transglutaminase tecidual (TG2), responsável pela enteropatia da doença celíaca. Na pele, o autoantigénio dominante é a transglutaminase epidérmica (TG3), uma isoforma cutânea contra a qual reage a IgA.

Os imunocomplexos de IgA com transglutaminase epidérmica depositam-se nas papilas dérmicas, no topo das papilas que apontam para a epiderme. Estes depósitos atraem neutrófilos, que se acumulam em microabcessos no vértice das papilas, libertam enzimas e provocam a separação subepidérmica e as vesículas pruriginosas. Daí dois achados de exame: a histologia mostra microabcessos de neutrófilos nas papilas dérmicas, e a imunofluorescência direta mostra depósitos granulares de IgA nas pontas das papilas. Por ser uma doença sistémica ligada ao glúten, praticamente todos os doentes têm enteropatia celíaca subjacente, ainda que muitas vezes assintomática, e a dieta sem glúten reduz tanto as lesões cutâneas como a produção de autoanticorpos.

Tabela: doença, antigénio e mecanismo

A lógica que percorre a tabela é a mesma do capítulo: a molécula atacada define o plano de clivagem (desmossoma versus hemidesmossoma), o tipo de inflamação (acantólise pura, eosinófilos, neutrófilos) e o padrão de imunofluorescência, e é a partir daí que se interpreta a clínica e se confirma o diagnóstico.

Diagnóstico

O diagnóstico das dermatoses bolhosas auto-imunes assenta em três pilares que têm de convergir: o quadro clínico, a histologia (que define o nível da clivagem) e a imunofluorescência direta (IFD), que identifica o depósito de imunoglobulinas e localiza o alvo molecular. Nenhum destes pilares isolado fecha o diagnóstico. A clínica orienta, a histologia situa a bolha no plano certo da pele e a IFD confirma o mecanismo auto-imune. Errar a leitura nesta sequência leva a tratar um penfigoide como pênfigo (ou vice-versa), com consequências terapêuticas e prognósticas relevantes.

A primeira decisão prática perante uma erupção bolhosa é distinguir entre clivagem intraepidérmica (bolha flácida, frágil) e subepidérmica (bolha tensa, resistente). Esta dicotomia mecânica explica quase todas as pistas de cabeceira e deve estar sempre presente no raciocínio.

Pistas clínicas

Pênfigo vulgar. Doente tipicamente de meia-idade (40-60 anos). A clivagem é intraepidérmica, logo as bolhas são flácidas, de tecto fino, e rompem com facilidade deixando erosões dolorosas que cicatrizam mal e tendem a alastrar. Muitas vezes nem se chegam a ver bolhas íntegras, apenas erosões. O dado que mais distingue o pênfigo vulgar é o envolvimento das mucosas, sobretudo a mucosa oral, que é frequentemente a primeira manifestação e pode preceder o atingimento cutâneo em semanas a meses. Estomatite erosiva persistente, dor a comer, gengivas em carne viva. Outras mucosas (faríngea, esofágica, conjuntival, genital) podem estar atingidas. O sinal de Nikolsky é positivo: pressão tangencial sobre pele de aspeto normal perilesional descola a epiderme. Reflete a perda de coesão entre queratinócitos. A explicação para o padrão mucoso reside na distribuição das desmogleínas: na mucosa oral predomina a Dsg3, ao passo que na epiderme co-existem Dsg1 e Dsg3, que se compensam mutuamente. Anticorpos só anti-Dsg3 atingem sobretudo a mucosa (doença mucosa pura); quando surgem também anti-Dsg1, perde-se a compensação na pele e instala-se a doença mucocutânea. O pênfigo foliáceo, variante mais superficial, deve-se a anti-Dsg1 isolados: poupa as mucosas e cursa com lesões descamativas/crostosas em áreas seborreicas, sem o quadro mucoso clássico.

Penfigoide bolhoso. Doença do idoso (pico acima dos 70 anos), a dermatose bolhosa auto-imune mais frequente nos países ocidentais. A clivagem é subepidérmica, pelo que as bolhas são tensas, de tecto espesso e conteúdo claro ou hemorrágico, assentam sobre base eritematosa ou urticariforme e resistem ao traumatismo sem romper de imediato. Prurido intenso é regra e pode anteceder as bolhas durante semanas (fase pré-bolhosa ou não-bolhosa, em que só há placas urticariformes e escoriações, fonte frequente de diagnóstico tardio). As mucosas são habitualmente poupadas ou pouco atingidas. O sinal de Nikolsky é negativo, porque a epiderme está coesa e a fragilidade situa-se abaixo dela. Há associação descrita com fármacos (gliptinas/inibidores DPP-4, alguns diuréticos) e com doenças neurológicas (AVC, demência, Parkinson).

Dermatite herpetiforme. Adulto jovem a meia-idade, com ligeiro predomínio masculino. Lesões intensamente pruriginosas, em vesículas e pápulas agrupadas ("herpetiformes") sobre base eritematosa, com distribuição simétrica nas superfícies extensoras: cotovelos, joelhos, região sagrada/nádegas e couro cabeludo. O prurido e a escoriação são tão marcados que muitas vezes só se observam crostas e escoriações lineares, sem vesículas íntegras. É a manifestação cutânea da doença celíaca (enteropatia sensível ao glúten), pelo que a maioria dos doentes tem enteropatia, ainda que muitos sejam assintomáticos do ponto de vista digestivo. Resposta clínica à dapsona é rápida e quase definidora, mas não substitui a confirmação histológica e imunológica.

Exames

Biópsia para histologia. Colher uma bolha recente e íntegra (ou a borda de uma lesão), porque bolhas antigas reepitelizam e perdem informação. A histologia responde à pergunta-chave: onde está a clivagem.

• Pênfigo vulgar: clivagem intraepidérmica suprabasal, com acantólise (queratinócitos soltos, perda das pontes intercelulares). Os queratinócitos basais ficam aderidos à membrana basal "em fila de lápides".
• Penfigoide bolhoso: clivagem subepidérmica, com a epiderme intacta a formar o tecto da bolha; infiltrado dérmico rico em eosinófilos.
• Dermatite herpetiforme: clivagem subepidérmica com microabcessos de neutrófilos nas papilas dérmicas.

Imunofluorescência direta (IFD). É o exame decisivo e o que mais distingue as três entidades. Colhe-se em pele perilesional (pele de aspeto são adjacente à lesão), nunca dentro da bolha, porque o infiltrado inflamatório degrada os depósitos de imunoglobulina. Idealmente em meio de transporte próprio (Michel) ou congelada. Padrões característicos:

• Pênfigo: depósito de IgG (± C3) no espaço intercelular dos queratinócitos, desenhando um padrão "em rede" / "em favo de mel" por toda a epiderme. Reflete os anticorpos anti-desmogleína.
• Penfigoide bolhoso: depósito linear de IgG e/ou C3 ao longo da membrana basal (junção dermo-epidérmica). A linearidade é a assinatura.
• Dermatite herpetiforme: depósitos granulares de IgA nas papilas dérmicas (vértices das papilas), padrão granular e descontínuo, distinto da linha contínua do penfigoide.

Estudos serológicos complementares. A imunofluorescência indireta (IFI) deteta anticorpos circulantes em soro do doente sobre substrato epitelial e dá um título que acompanha grosseiramente a atividade (útil no pênfigo). Na suspeita de penfigoide, a IFI sobre pele clivada por sal ("salt-split skin") localiza os anticorpos: depósito no tecto da clivagem aponta penfigoide bolhoso (BP180/BP230), depósito no pavimento aponta epidermólise bolhosa adquirida (anti-colagénio VII), distinção que a IFD por si só não resolve. O ELISA quantifica os auto-anticorpos-alvo e é hoje peça central na monitorização:

• Pênfigo: ELISA para desmogleína 1 e desmogleína 3. O perfil tem valor topográfico: Dsg3 isolada associa-se a doença predominantemente mucosa; Dsg3 + Dsg1 a doença mucocutânea; Dsg1 isolada ao pênfigo foliáceo (só pele). Os títulos seguem a atividade e orientam o desmame terapêutico.
• Penfigoide bolhoso: ELISA para BP180 (BPAG2, colagénio XVII) e BP230 (BPAG1). O anti-BP180 (domínio NC16A) é o mais sensível e correlaciona-se com a atividade da doença.
• Dermatite herpetiforme: anticorpos da doença celíaca, sobretudo IgA anti-transglutaminase tecidular (anti-tTG) e IgA anti-endomísio; pode pedir-se anti-transglutaminase epidérmica (anti-eTG), o auto-antigénio cutâneo. Confirmar com biópsia duodenal e doseamento de IgA total (para não falhar défice de IgA, que dá falsos negativos serológicos).

Tabela comparativa

Síntese do raciocínio: bolha flácida + mucosa + Nikolsky positivo + IgG intercelular aponta pênfigo; bolha tensa no idoso + Nikolsky negativo + IgG linear na membrana basal aponta penfigoide bolhoso; vesículas pruriginosas nas extensoras + IgA granular nas papilas + doença celíaca aponta dermatite herpetiforme. Quando clínica, histologia e IFD não concordam, a IFD prevalece e obriga a rever a hipótese clínica.

Tratamento

O tratamento das dermatoses bolhosas auto-imunes divide-se por três entidades com lógicas terapêuticas distintas, embora todas partilhem o mesmo princípio de fundo: suprimir a produção patogénica de auto-anticorpos e proteger a pele lesada. O pênfigo vulgar é a doença potencialmente fatal do grupo e exige imunossupressão decidida; o penfigoide bolhoso atinge sobretudo o idoso e privilegia estratégias de menor toxicidade; a dermatite herpetiforme responde de forma quase imediata à dapsona e tem na dieta o tratamento da causa. A escolha do esquema depende da gravidade, da extensão, da idade e da fragilidade do doente, e a tendência atual é poupar corticoide sistémico sempre que possível, com recurso precoce a agentes dirigidos.

Pênfigo (vulgar)

O pênfigo vulgar é uma doença grave: antes da era dos corticoides a mortalidade rondava os 70-90%, sobretudo por sépsis e desequilíbrio hidroeletrolítico secundários às erosões extensas da pele e das mucosas. O objetivo do tratamento é induzir remissão rápida e depois mantê-la com o mínimo de iatrogenia.

Corticoide sistémico continua a ser o fármaco de controlo inicial. A prednisolona oral em dose moderada a alta estanca a formação de novas bolhas e cicatriza as erosões em semanas. O problema nunca foi a eficácia, mas a toxicidade cumulativa das doses altas prolongadas (diabetes, osteoporose, hipertensão, infeção oportunista, miopatia), num quadro que exige supressão durante meses a anos.

O rituximab mudou o paradigma e é hoje primeira linha na doença moderada a grave, em associação com o corticoide. É um anticorpo monoclonal anti-CD20 que depleta os linfócitos B, fechando a torneira da produção de auto-anticorpos anti-desmogleína. O ensaio Ritux 3 (rituximab mais prednisolona em desmame curto versus prednisolona isolada em desmame longo, no pênfigo de novo) foi decisivo: o braço com rituximab obteve remissão completa sustentada sem corticoide muito superior (cerca de 90% contra 30% aos 2 anos), menos recidivas e, ponto crítico, uma dose cumulativa de corticoide e uma taxa de efeitos adversos graves bastante menores. Por outras palavras, acrescentar rituximab não só controla melhor a doença como permite usar menos corticoide, invertendo a lógica antiga de escalar a prednisolona. Daí ter passado de fármaco de recurso a opção inicial na doença com mais do que envolvimento ligeiro. A depleção de células B obriga a rastrear e prevenir reativação de infeções (hepatite B em particular) antes de iniciar, e a vigiar infeção durante o tratamento.

Os imunossupressores poupadores de corticoide clássicos, sobretudo azatioprina e micofenolato de mofetil, mantêm um papel em casos selecionados: como adjuvantes para reduzir a dose de corticoide quando o rituximab não está disponível, não é tolerado ou está contraindicado, ou na manutenção a longo prazo. O início de ação é lento (semanas a meses), pelo que nunca servem para controlo agudo isolado. Antes da azatioprina convém dosear a atividade da TPMT para antecipar mielotoxicidade.

Os cuidados de suporte são parte integrante do tratamento e não um detalhe acessório. As erosões comportam-se como queimaduras: exigem penso não aderente, higiene cuidadosa e prevenção e tratamento precoce da infeção (a sobreinfeção bacteriana é a principal causa de morte). Acrescentam-se analgesia, atenção ao estado nutricional e à hidratação nos casos extensos, e higiene oral com analgesia tópica quando há envolvimento da mucosa, que é a regra no pênfigo vulgar e muitas vezes a primeira manifestação. Os casos extensos justificam internamento e abordagem semelhante à do grande queimado.

Penfigoide bolhoso

O penfigoide bolhoso é doença do idoso, com auto-anticorpos contra antigénios da membrana basal (BP180 e BP230). É bastante menos letal do que o pênfigo, mas atinge uma população frágil em que a própria imunossupressão acarreta risco considerável. A estratégia diverge por isso da do pênfigo: o objetivo é controlar a doença com a menor exposição sistémica possível.

O corticoide tópico potente, em concreto o propionato de clobetasol aplicado em toda a superfície cutânea, é tratamento de primeira linha e, na doença localizada a moderada, frequentemente suficiente em monoterapia. A evidência mostrou-o tão eficaz como o corticoide oral e mais seguro, com menos efeitos sistémicos e melhor sobrevida no idoso, justamente por evitar a carga sistémica da prednisolona. A limitação é prática: aplicar creme em grandes áreas de pele todos os dias é exigente para um doente idoso e muitas vezes depende de um cuidador.

O corticoide sistémico (prednisolona oral) reserva-se para a doença extensa ou refratária ao tópico, na menor dose eficaz e com desmame logo que a doença permite, dada a vulnerabilidade desta população à iatrogenia esteroide.

Como alternativas e poupadores de corticoide, a doxiciclina (uma tetraciclina, pelo seu efeito anti-inflamatório, com ou sem nicotinamida) é uma opção atraente na doença ligeira a moderada por evitar por completo a imunossupressão, particularmente útil quando o corticoide sistémico é arriscado. Em casos mais difíceis recorre-se a azatioprina ou micofenolato como adjuvantes para reduzir a dose de corticoide. Em todos os doentes vale a pena pesar os riscos da imunossupressão no idoso (infeção, descompensação de comorbilidades, interações) contra o benefício, e preferir o esquema menos agressivo que controle a doença.

Dermatite herpetiforme

A dermatite herpetiforme é a manifestação cutânea da doença celíaca, mediada por depósitos de IgA nas papilas dérmicas, com prurido intenso e lesões vesiculosas escoriadas nas superfícies extensoras. O tratamento tem duas vertentes complementares, uma sintomática e outra dirigida à causa.

A dapsona controla o prurido e as lesões com rapidez notável, muitas vezes em 24 a 72 horas, o que serve de apoio ao diagnóstico. Não trata a causa nem a enteropatia, apenas suprime a inflamação cutânea, pelo que a doença recidiva se for suspensa sem mais nada. O ponto de segurança a reter é o rastreio de défice de G6PD antes de iniciar, porque a dapsona provoca hemólise (dose-dependente em todos, grave nos deficientes) e meta-hemoglobinemia; impõe-se vigilância do hemograma nas primeiras semanas.

A dieta sem glúten estrita é o tratamento de fundo, porque trata a causa. Mantida com rigor, resolve a enteropatia e, ao fim de meses a anos, permite reduzir progressivamente e em muitos casos suspender a dapsona, além de reduzir o risco a longo prazo associado à doença celíaca não tratada. A combinação habitual é portanto dapsona para alívio imediato e dieta sem glúten como solução duradoura que vai dispensando o fármaco.

Síntese: entidade, primeira linha e notas

O fio condutor é graduar a agressividade ao risco da doença e do doente. No pênfigo, doença potencialmente fatal, a imunossupressão é decidida e o rituximab veio melhorar simultaneamente o controlo e a segurança. No penfigoide, num idoso frágil, ganha quem trata com menos toxicidade, e o corticoide tópico chega muitas vezes. Na dermatite herpetiforme, a dapsona resolve depressa o sintoma e a dieta sem glúten ataca a causa, abrindo caminho a dispensar o fármaco.