Nódulo da tiroide

Porque aparecem nódulos

• A TSH é o principal estímulo ao crescimento do folículo. A carência de iodo reduz a eficiência da síntese hormonal e favorece o bócio e a multinodularidade.
• No bócio multinodular a maioria dos nódulos é policlonal, uma resposta hiperplásica a fatores de crescimento locais; alguns são monoclonais, verdadeiras neoplasias.
• A radiação ionizante na infância (radioterapia cervical, precipitação nuclear como em Chernobyl) aumenta os nódulos benignos e malignos, dá cancros multicêntricos e mais precoces. O risco é máximo 20 a 30 anos depois da exposição e dura toda a vida; as crianças são mais sensíveis.
• Nos doentes com nódulo, uma TSH mais alta, mesmo dentro do intervalo normal, associa-se a maior risco de cancro e a estádio mais avançado.

O nódulo quente

• Na maioria há uma mutação somática ativadora do recetor da TSH, e menos vezes da subunidade Gs da proteína G. O AMP cíclico fica ativado de forma constante e o nódulo cresce e produz hormona sem depender da TSH.
• O excesso de hormona suprime a TSH e o resto da glândula deixa de captar: na cintigrafia vê-se um foco quente sobre um fundo apagado.
• Estas mutações fazem crescer mas não transformam: o nódulo hiperfuncionante é quase sempre benigno. A tirotoxicose costuma ser ligeira e aparece sobretudo acima de 3 cm.

As alterações moleculares do cancro

• As alterações da via das cinases ativadas por mitogénio (RET, RAS, BRAF) raramente coexistem no mesmo tumor: basta uma para ligar a via.
• Os rearranjos de RET estão em 20 a 40% dos papilares e são mais frequentes nos tumores depois de irradiação.
• As mutações de RAS e o rearranjo PAX8-PPARγ também aparecem em lesões benignas, e por isso não chegam para decidir.
• As mutações do promotor da TERT e de TP53 marcam desdiferenciação: são mais frequentes no anaplásico, e associadas a BRAF ou RAS apontam para doença agressiva.
• No carcinoma medular familiar há uma mutação pontual germinal de RET, precedida de hiperplasia das células C.

Porque a citologia não chega no folicular

• No papilar o diagnóstico é nuclear: núcleos grandes e claros, com sulcos e pseudoinclusões. Vê-se numa célula aspirada.
• O adenoma e o carcinoma folicular têm núcleos iguais. O carcinoma define-se pela invasão da cápsula ou dos vasos, que exige a arquitetura da peça. A citologia só consegue dizer «neoplasia folicular».
• A neoplasia de células oncocíticas (antes chamadas de Hürthle) segue a mesma lógica: o critério de malignidade é a invasão.

História natural do nódulo benigno

• A maioria cresce pouco ou nada: em 5 anos o maior diâmetro aumenta em média cerca de 5 mm, e só cerca de 16% têm crescimento significativo.
• Crescer não é sinal de malignidade. Nos nódulos com citologia benigna, o cancro que escapou encontra-se sobretudo nos que têm padrão ecográfico suspeito (cerca de 20%), e raramente nos que só cresceram (cerca de 1%).
• O quisto volta a encher depois de aspirado em 60 a 90% dos casos.

A ordem da investigação

1. História e exame objetivo, com os gânglios cervicais.
2. TSH, em todos.
3. Cintigrafia se a TSH estiver baixa.
4. Ecografia da tiroide e dos gânglios cervicais, em todos.
5. Citologia aspirativa quando a classe ecográfica e o tamanho a indicarem.

Laboratório

• TSH baixa: T4 livre e, se esta for normal, T3 livre; anticorpos antirrecetor da TSH se for preciso separar da doença de Graves. TSH alta: T4 livre e anticorpos antiperoxidase.
• A tiroglobulina sérica não tem papel na avaliação inicial: sobe em quase toda a doença tiroideia. Serve para vigiar o carcinoma depois da tiroidectomia total.
• A calcitonina não se pede a todos, porque no máximo 1 em cada 200 doentes rastreados tem carcinoma medular. Pede-se antes de cirurgia ou de ablação, com citologia indeterminada ou ecografia suspeita, e com história pessoal ou familiar de carcinoma medular ou MEN2. Os limiares que separam o carcinoma medular de outras causas são acima de 30 pg/mL na mulher e 34 pg/mL no homem.

Cintigrafia

• Com tecnécio-99m (o mais usado) ou iodo-123. Classifica o nódulo em quente, isofuncionante ou frio.
• O nódulo quente é praticamente sempre benigno e não se punciona; trata-se a hiperfunção. A grande maioria dos nódulos é fria, e frio não quer dizer maligno.
• Com TSH normal a cintigrafia não é o primeiro exame. A exceção é o bócio multinodular e as regiões com carência de iodo, atual ou passada, onde há nódulos autónomos com TSH ainda normal.

Ecografia e EU-TIRADS

A ecografia confirma que há nódulo, mede-o em três dimensões, descreve o padrão e procura adenopatias nos compartimentos central e laterais. Na Europa o sistema de risco é o EU-TIRADS (sistema europeu de classificação ecográfica dos nódulos da tiroide).

• Na dúvida sobre um sinal de alta suspeição, classifica-se como EU-TIRADS 4.
• Punciona-se seja qual for a classe se houver adenopatia suspeita ou sinais de extensão extratiroideia (abaulamento ou rotura da cápsula).
• EU-TIRADS 5 entre 5 e 10 mm só se punciona com adenopatia suspeita, suspeita de extensão extratiroideia ou localização de risco, junto à traqueia ou ao nervo recorrente.
• O nódulo sólido tem mais risco do que o predominantemente quístico. O halo fino e a macrocalcificação não são sinais suspeitos.
• A ecografia deteta muito bem o papilar clássico e bastante pior o carcinoma folicular, que tantas vezes parece benigno.
• O Doppler e a elastografia são acessórios e não entram por rotina na classificação.
• A Associação Americana da Tiroide usa outro sistema, com cortes de 1 cm na suspeição alta e intermédia, 1,5 cm na baixa e 2 cm, ou vigilância, na muito baixa. A lógica é a mesma: quanto mais suspeito, mais pequeno o nódulo que se punciona.

Gânglios

• Suspeitos: áreas quísticas, microcalcificações, aspeto semelhante a tecido tiroideu e vascularização anárquica sem hilo visível.
• Punciona-se com doseamento de tiroglobulina no líquido de lavagem da agulha, ou de calcitonina se se suspeitar de carcinoma medular. Na metástase de carcinoma diferenciado a tiroglobulina do lavado é muito mais alta do que a do sangue.

Citologia aspirativa

• Faz-se guiada por ecografia. A anticoagulação não a contraindica desde que o INR esteja abaixo de 3, e os antiagregantes também não; as coagulopatias graves sim.
• A amostra é adequada com pelo menos 6 grupos de 10 células foliculares bem preservadas.

• Categoria I: o líquido de um quisto, só com macrófagos, é não diagnóstico. A repetição dá diagnóstico em 60 a 80% e não é preciso esperar três meses.
• Categoria II: o risco medido nas peças operadas sobrestima o real; no seguimento a longo prazo o falso negativo é de 1 a 2%.
• Categoria III: a atipia nuclear tem mais risco do que a atipia só arquitetural ou oncocítica, e o relatório distingue as duas.
• Categoria IV: cerca de 30% das neoplasias foliculares são, na peça, doença nodular folicular benigna. A neoplasia folicular oncocítica tem risco de 25 a 50%.
• Na criança o risco é mais alto em todas as categorias indeterminadas.
• Biópsia com agulha grossa: nunca em primeira linha. Reserva-se para a citologia repetidamente não diagnóstica ou de categoria III, e para quando a histologia muda o diagnóstico: suspeita de carcinoma pouco diferenciado ou anaplásico, linfoma ou metástase.

Testes moleculares

• Podem considerar-se nas citologias indeterminadas (III e IV), onde existirem. Os comerciais são quase só usados nos Estados Unidos; na Europa são sobretudo testes locais, em investigação.
• Servem para duas coisas diferentes: um resultado negativo num teste de alto valor preditivo negativo permite vigiar em vez de operar; uma alteração muito específica, como a BRAF V600E, permite ir diretamente à cirurgia adequada.
• O valor preditivo depende do risco local de cancro, e se cada teste positivo levar a cirurgia pode aumentar o tratamento em excesso.

Outros exames de imagem

• TC e RM só para avaliar a extensão local e o bócio mergulhante. O contraste iodado pode desencadear tirotoxicose num bócio com autonomia e atrasa meses um eventual tratamento com radioiodo.
• A PET com fluorodesoxiglicose não tem papel no estudo do nódulo.

Diagnóstico diferencial

• Área palpável sem nódulo à ecografia.
• Tiroidite, crónica ou subaguda.
• Adenoma de paratiroide intratiroideu: a paratormona no lavado da agulha confirma.
• Adenopatias cervicais de outra origem.

Nódulo benigno sem sintomas: vigilância

• Crescimento significativo: aumento de pelo menos 20% em dois diâmetros, com um mínimo de 2 mm, ou de mais de 50% do volume. Nesse caso, ou se mudar a classe ecográfica, repete-se a avaliação e, se indicada, a citologia.
• Depois de duas citologias benignas deixa de ser preciso vigiar o risco de cancro desse nódulo.
• Se não houver mudança em 2 anos, a vigilância pode espaçar-se.
• Levotiroxina não está indicada num doente eutiroideu com nódulos. Suprimir a TSH reduz o volume só 5 a 15%, são precisos 6 a 8 doentes tratados para uma resposta, e o preço é a fibrilhação auricular e a osteoporose.
• Iodo ou selénio só se houver carência.

Nódulo benigno com sintomas

• Antes da ablação: segunda citologia benigna (exceto EU-TIRADS 2), avaliação das cordas vocais e exclusão de coagulopatia. Vigia-se aos 6 e aos 12 meses e depois aos 3 a 5 anos.
• A ablação não dá peça para histologia, e por isso exige a certeza citológica.

Nódulo quente

• O radioiodo é a alternativa recomendada à cirurgia e à ablação; raramente precisa de antitiroideus antes, salvo hipertiroidismo grave ou doença cardíaca. Corrige a tirotoxicose em cerca de 75% em 3 meses, com hipotiroidismo em menos de 10% em 5 anos.
• A lobectomia também resolve e poupa a função e as paratiroides. Os antitiroideus normalizam a função mas não são tratamento de longo prazo.

Citologia indeterminada

• Bethesda III: repete-se a citologia, seja qual for a classe. Se voltar a ser III: no EU-TIRADS 3, reavaliar dentro de 1 ano, teste molecular ou cirurgia; no EU-TIRADS 4 ou 5, cirurgia ou vigilância ativa, com teste molecular onde existir.
• Bethesda IV: propõe-se cirurgia, em regra lobectomia (hemitiroidectomia), com teste molecular onde existir. Repetir a citologia não resolve, porque o que falta é a invasão.
• A lobectomia dá o diagnóstico, poupa metade da glândula e das paratiroides, e permite completar a tiroidectomia se a peça mostrar carcinoma com critérios para isso. No bócio multinodular considera-se a tiroidectomia quase total.

Citologia suspeita ou maligna

• Bethesda V e VI: cirurgia, lobectomia ou tiroidectomia quase total conforme o tamanho e a extensão. Antes, ecografia dos compartimentos central e laterais, com punção de qualquer gânglio suspeito, que se remove na mesma cirurgia.
• Nos carcinomas diferenciados intratiroideus de 1 a 4 cm sem metástases pode fazer-se lobectomia ou tiroidectomia quase total; acima de 4 cm, com metástases ou com extensão extratiroideia, tiroidectomia quase total.
• Vigilância ativa do microcarcinoma papilar (até 1 cm): alternativa à cirurgia imediata se não houver adenopatia, extensão extratiroideia nem citologia agressiva, e se o tumor não estiver junto à traqueia nem na face posterior do lobo, perto do recorrente. Nas séries prospetivas, cerca de 5% cresceram mais de 3 mm aos 5 anos e 8% aos 10, e os operados depois não tiveram pior evolução.
• Carcinoma medular: pesquisa de mutação germinal de RET em todos e exclusão de feocromocitoma antes da cirurgia; não capta radioiodo.
• Linfoma: não se opera como primeiro tratamento; estadia-se e trata-se como os outros linfomas, e costuma ser muito sensível à radioterapia.

Antes de qualquer cirurgia da tiroide

• Avaliação da voz em todos. Laringoscopia se houver alteração da voz, cirurgia cervical ou torácica alta prévia, ou cancro com extensão extratiroideia posterior ou metástases centrais extensas.
• TC sem contraste iodado se se previr tratamento com radioiodo.