Pólipos do cólon e síndromes de polipose

A sequência adenoma-carcinoma

O modelo de Fearon e Vogelstein descreve a progressão do epitélio normal para adenoma e daí para carcinoma através da acumulação sequencial de alterações genéticas, ao longo de uma a duas décadas. O evento iniciador clássico é a inativação do gene supressor APC (via WNT), que provoca acumulação nuclear de beta-catenina e proliferação da cripta, gerando o adenoma precoce. Seguem-se a ativação do oncogene KRAS (crescimento do adenoma), a perda de SMAD4/18q e, tardiamente, a inativação de TP53, que marca a transição para carcinoma invasor. Esta via de instabilidade cromossómica (CIN) explica a maioria dos CCR esporádicos e é a base biológica da vigilância: interromper a sequência removendo o adenoma previne o carcinoma.

Nem todos os adenomas progridem. A minoria evolui para cancro, mas como não é possível prever quais, a estratégia é remover todos os pólipos neoplásicos detetados. O tempo estimado de progressão de adenoma para carcinoma (cerca de 10 anos na via clássica) sustenta os intervalos de rastreio.

A via serreada

Uma proporção significativa dos CCR (estimada em 15-30%) não segue a via clássica mas a via serreada. O evento iniciador é frequentemente a mutação BRAF V600E, que ativa a via MAPK e induz senescência que é depois ultrapassada. Segue-se hipermetilação de ilhas CpG (fenótipo CIMP, CpG island methylator phenotype), que silencia genes supressores por metilação do promotor. Quando o gene silenciado é o MLH1 (reparação de emparelhamentos erróneos), o tumor adquire instabilidade de microssatélites (MSI) de origem esporádica. A lesão precursora é a lesão séssil serreada, tipicamente no cólon direito, plana e de deteção difícil, o que explica os "cancros de intervalo" (surgidos entre colonoscopias) preferencialmente proximais.

A distinção é clinicamente importante: a via serreada progride por vezes mais rápido, e a MSI esporádica (BRAF mutado + metilação de MLH1) deve ser diferenciada da MSI da síndrome de Lynch (BRAF wild-type, sem metilação de MLH1), diferença que orienta o teste genético.

Base molecular das síndromes hereditárias

PAF (APC). Mutação germinativa num alelo de APC; a inativação do segundo alelo em cada cripta gera centenas a milhares de adenomas. A penetrância para CCR é praticamente completa sem tratamento. A localização da mutação no gene condiciona o fenótipo: mutações na região central (aproximadamente codões 1250-1464) associam-se a fenótipo profuso e maior risco de cancro do recto; mutações nas extremidades 5' e 3' associam-se à variante atenuada (PAFa).

MAP (MUTYH). Herança autossómica recessiva. MUTYH é um gene de reparação por excisão de bases; a sua perda deixa acumular transversões G>T, gerando fenótipo de polipose adenomatosa atenuada. Suspeitar em doentes com dezenas de adenomas sem mutação APC identificada, sobretudo quando os pais não são afetados (recessivo).

Síndrome de Lynch (MMR). Mutação germinativa num gene de reparação de emparelhamentos erróneos (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ou deleção de EPCAM que silencia MSH2. A perda da segunda cópia numa célula gera hipermutabilidade e MSI. Não há polipose: os poucos adenomas que surgem progridem muito depressa (via acelerada), o que justifica colonoscopia frequente em vez de cirurgia profilática de rotina.

Hamartomatosas. Peutz-Jeghers resulta de mutações em STK11/LKB1 (supressor tumoral, via mTOR). A polipose juvenil deve-se a mutações em SMAD4 ou BMPR1A (via TGF-beta/BMP). Os hamartomas em si têm baixo potencial maligno, mas o risco de cancro decorre de displasia que se desenvolve dentro deles e da carga cumulativa de pólipos.

Apresentação clínica

A maioria dos pólipos é assintomática e detetada em rastreio ou colonoscopia por outro motivo. Quando dão sintomas, o mais comum é hemorragia digestiva baixa oculta (anemia ferropénica) ou visível (hematoquézia, sangue nas fezes). Pólipos grandes podem causar alteração do hábito intestinal ou, raramente, obstrução ou invaginação. Adenomas vilosos volumosos do recto podem, excecionalmente, produzir diarreia secretora com perda de potássio (síndrome de depleção). Pistas de possível síndrome hereditária: história familiar de CCR precoce, múltiplos pólipos, manifestações extracolónicas (máculas mucocutâneas, osteomas, tumores desmoides) e idade jovem.

Colonoscopia: o exame central

A colonoscopia total é simultaneamente o método diagnóstico e terapêutico de referência. Permite detetar, caracterizar e remover pólipos e colher biópsias. A qualidade do exame é determinante: preparação adequada, tempo de retirada suficiente e taxa de deteção de adenomas elevada reduzem os cancros de intervalo. A cromoendoscopia e as tecnologias de realce de imagem (NBI) ajudam a caracterizar a superfície (padrão de criptas de Kudo, classificações NICE/JNET) e a estimar histologia e profundidade antes da resseção. Lesões planas e serreadas do cólon direito são as mais facilmente omitidas.

Perante um pólipo, avaliam-se antes da resseção: tamanho, morfologia (Paris), localização e sinais de invasão profunda. Achados que sugerem carcinoma submucoso invasor (e contraindicam resseção endoscópica isolada) incluem depressão central (Paris 0-IIc), padrão de criptas desestruturado/ausente (Kudo Vn), rigidez e não elevação após injeção submucosa (sinal de não-elevação).

Anatomia patológica

Todo o pólipo removido deve ser enviado para exame histológico. O relatório define o tipo (adenoma tubular/tubuloviloso/viloso, lesão serreada, hamartoma), o grau de displasia (baixo vs alto grau) e, se houver carcinoma, a sua extensão. Num pólipo maligno (carcinoma que invade a submucosa, pT1) o patologista deve reportar os fatores que decidem entre vigilância e cirurgia: grau de diferenciação, invasão linfovascular, margem de resseção e profundidade de invasão submucosa (níveis de Haggitt nos pediculados, Kikuchi/Sm nos sésseis). O carcinoma intramucoso ou a displasia de alto grau, por não ultrapassarem a muscularis mucosae, não têm risco de metástase ganglionar e a polipectomia completa é curativa.

Estudo das síndromes hereditárias

Quando o quadro sugere síndrome, o diagnóstico combina critérios clínicos, teste molecular do tumor e teste genético germinativo.

Na síndrome de Lynch, os critérios clínicos históricos (Amesterdão II, baseados em história familiar; Bethesda revisto, que incorpora idade jovem e histologia sugestiva) foram largamente substituídos pelo rastreio molecular universal de todos os CCR: imuno-histoquímica (IHQ) para as quatro proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) e/ou teste de MSI por PCR. A perda de expressão de uma proteína orienta o gene a estudar. Quando falta MLH1, testam-se BRAF V600E e a metilação do promotor de MLH1 para distinguir Lynch (BRAF wild-type, sem metilação) de MSI esporádica. A confirmação exige teste germinativo.

Nas poliposes adenomatosas, o número de adenomas orienta: mais de 100 sugere PAF clássica; 10-100 sugere PAF atenuada ou MAP. O teste genético pesquisa APC e, se negativo, MUTYH (sequenciação bialélica, dado ser recessivo). Nas hamartomatosas, o diagnóstico é clínico (critérios específicos) apoiado por teste de STK11, SMAD4 ou BMPR1A. Todos estes doentes devem ter aconselhamento genético e proposta de estudo em cascata dos familiares.

Rastreio populacional (risco médio)

A remoção de adenomas em rastreio reduz a incidência e a mortalidade por CCR. Em Portugal, o programa de rastreio da Direção-Geral da Saúde dirige-se à população de risco médio dos 50 aos 74 anos e baseia-se na pesquisa de sangue oculto nas fezes por método imunoquímico (FIT), bienal; um resultado positivo encaminha para colonoscopia. Outros programas internacionais admitem alternativas (colonoscopia cada 10 anos, sigmoidoscopia, FIT anual), e várias sociedades recentes sugerem iniciar aos 45 anos. Considera-se risco médio quem não tem história pessoal de adenomas/CCR, doença inflamatória intestinal ou síndrome hereditária.

Medidas de prevenção primária com evidência: dieta rica em fibra e pobre em carne vermelha/processada, atividade física, controlo do peso, moderação do álcool e cessação tabágica. A aspirina reduz a incidência de adenomas e CCR em populações selecionadas, mas o balanço com o risco hemorrágico exige decisão individualizada e não é recomendada de forma universal só para este fim.

Vigilância pós-polipectomia (US Multi-Society Task Force 2020)

Depois de remover pólipos, o intervalo até à colonoscopia seguinte é definido pelo número, tamanho e histologia, seguindo as recomendações da US Multi-Society Task Force de 2020 (assumindo colonoscopia completa, boa preparação e resseção completa):

A mudança principal de 2020 face a normas anteriores foi alongar o intervalo dos adenomas de baixo risco (1-2 tubulares pequenos passaram de 5-10 para 7-10 anos), porque o risco de neoplasia avançada de intervalo é menor do que se pensava. A resseção piecemeal de lesões grandes exige controlo precoce da cicatriz pelo risco de tecido residual.

Vigilância nas síndromes hereditárias

Aqui a "prevenção" é a vigilância intensiva e, quando indicado, a cirurgia profilática.

• PAF clássica: sigmoidoscopia/colonoscopia anual a partir dos 10-12 anos; após colectomia, vigilância do recto remanescente ou da bolsa e do trato digestivo alto (endoscopia com visão do duodeno/papila pelo risco de adenomas duodenais).
• PAF atenuada e MAP: colonoscopia a partir do fim da adolescência/início da idade adulta, cada 1-2 anos.
• Síndrome de Lynch: colonoscopia cada 1-2 anos, com início por volta dos 20-25 anos (ou 2-5 anos antes do caso familiar mais precoce), ajustada ao gene (início mais tardio em MSH6/PMS2). Acresce vigilância de endométrio/ovário e ponderação de cancro gástrico/urotelial conforme o gene.
• Peutz-Jeghers: vigilância do intestino delgado (enteroscopia/cápsula), cólon e estômago, e rastreio de mama, pâncreas, gónadas e colo do útero.
• Polipose juvenil: colonoscopia e endoscopia alta a partir do fim da infância/adolescência; em portadores de SMAD4 rastrear telangiectasia hemorrágica hereditária associada.

Resseção endoscópica: primeira linha para a maioria

A quase totalidade dos pólipos é tratada por via endoscópica. A técnica escolhe-se pelo tamanho e morfologia:

• Pinça fria: pólipos diminutos (até 3 mm).
• Ansa fria (cold snare): pólipos pequenos (até cerca de 9 mm), técnica preferida por segurança (menos hemorragia tardia e síndrome pós-polipectomia).
• Ansa com corrente (hot snare), com ou sem injeção submucosa: pólipos pediculados e lesões maiores.
• Mucosectomia endoscópica (EMR): lesões planas/sésseis ≥ 10-20 mm, com injeção submucosa e resseção; grandes lesões podem exigir resseção por fragmentos (piecemeal).
• Disseção endoscópica da submucosa (ESD): permite resseção em bloco de lesões grandes com suspeita de invasão superficial, obtendo peça única para estadiamento; exige centros diferenciados.

O objetivo é a resseção completa (margem livre). Lesões com sinais de invasão profunda (não-elevação, Kudo Vn, depressão) não devem ser tratadas por EMR/ansa simples, pelo risco de resseção incompleta de um cancro.

O pólipo maligno (pT1): quando basta a polipectomia e quando operar

Quando a histologia revela carcinoma que invadiu a submucosa (pT1), a questão é se a polipectomia foi curativa ou se há risco de metástase ganglionar que justifique colectomia oncológica com linfadenectomia. A decisão baseia-se em características favoráveis vs desfavoráveis:

Critérios favoráveis (polipectomia pode ser curativa): resseção completa em bloco com margem livre (habitualmente ≥ 1 mm), ausência de invasão linfovascular, carcinoma bem/moderadamente diferenciado, sem tumor budding de alto grau, e invasão submucosa superficial. Nos pediculados isto corresponde a Haggitt 1-3; nos sésseis, a Kikuchi Sm1 (ou invasão < 1 mm). O risco de metástase ganglionar nestes casos é baixo (cerca de 1-3%), pelo que a vigilância pode substituir a cirurgia.

Critérios desfavoráveis (indicação para colectomia oncológica): margem comprometida ou indeterminada, invasão linfovascular, fraca diferenciação, tumor budding de alto grau, ou invasão submucosa profunda (Haggitt 4, que por definição existe em qualquer séssil invasor, ou Kikuchi Sm2-Sm3). Aqui o risco ganglionar sobe para cerca de 8-27%, justificando resseção formal com linfadenectomia, salvo se o risco cirúrgico do doente o desaconselhar.

Nota anatómica: um pólipo séssil invasor é sempre Haggitt 4 (não tem pedículo), pelo que nos sésseis se usa a classificação de Kikuchi/Sm.

Cirurgia no CCR e nos pólipos não abordáveis por via endoscópica

Lesões demasiado grandes, mal localizadas ou com invasão profunda tratam-se por resseção segmentar oncológica (hemicolectomia direita/esquerda, sigmoidectomia, resseção anterior, etc.), com margens adequadas e linfadenectomia regional (recomenda-se pelo menos 12 gânglios examinados). O estadiamento segue o TNM 8.ª edição da UICC, que orienta a necessidade de terapêutica adjuvante.

Cirurgia profilática nas síndromes hereditárias

PAF. Com o cólon coberto de adenomas e penetrância de CCR próxima de 100%, a colectomia profilática é a regra, geralmente no fim da adolescência/início da idade adulta, ajustada à carga de pólipos e ao contexto social. As duas grandes opções:

• Proctocolectomia total com bolsa ileoanal (IPAA): remove todo o cólon e recto, eliminando praticamente o risco de CCR colorretal. É a escolha quando o recto tem muitos adenomas ou displasia, e no fenótipo profuso/genótipo grave (aproximadamente codões 1250-1464, com alto risco de cancro do recto). Custo: disseção pélvica, pior função (frequência, urgência) e risco de sub-fertilidade feminina.
• Colectomia total com anastomose ileorretal (IRA): preserva o recto, tem melhor resultado funcional e evita a disseção pélvica; reserva-se para doentes com recto relativamente poupado, em que todos os adenomas retais são controláveis endoscopicamente. Exige vigilância vitalícia do recto remanescente, que mantém risco de cancro (na ordem dos 5-6% em séries a longo prazo).

MAP. Abordagem cirúrgica semelhante à PAF atenuada, guiada pela carga de pólipos; muitos casos são geríveis com colonoscopia e polipectomia, reservando a colectomia para poliposes não controláveis ou cancro.

Síndrome de Lynch. Não há polipose a remover e os poucos adenomas progridem depressa, pelo que a estratégia base é a colonoscopia frequente, não a colectomia profilática de rotina. Quando surge CCR (ou um adenoma não controlável), discute-se colectomia segmentar vs colectomia subtotal/total com IRA: a resseção alargada reduz o risco de cancro metácrono no cólon remanescente à custa de pior função intestinal, decisão que pondera idade, gene e preferência do doente. Nas mulheres, ponderar histerectomia e salpingo-ooforectomia profiláticas após completar a família.

Hamartomatosas. Cirurgia dirigida a complicações (invaginação, hemorragia, obstrução) ou a poliposes/displasia não controláveis; colectomia em polipose juvenil com fenótipo grave.

Quimioprevenção adjuvante

Na PAF, fármacos como o sulindac ou celecoxib reduzem a densidade de adenomas, sobretudo no recto remanescente após IRA, mas são adjuvantes da vigilância e da cirurgia, nunca substitutos.