Neoplasias primárias e secundárias do fígado

Mecanismos e fisiopatologia

Carcinogénese hepatocelular sobre cirrose

O CHC é, na maioria dos casos, o ponto final de um processo de lesão hepática crónica. A sequência habitual começa com inflamação persistente (viral, metabólica ou tóxica), que leva a ciclos repetidos de necrose e regeneração hepatocitária. Esta regeneração acelerada, num microambiente de stress oxidativo e fibrose progressiva, aumenta a probabilidade de erros na replicação do ADN e de acumulação de alterações genéticas e epigenéticas. A cirrose representa o terreno pró-neoplásico por excelência: sobre ela desenvolvem-se nódulos de regeneração, que podem evoluir para nódulos displásicos de baixo e alto grau e, por fim, para CHC. Este continuum explica por que o rastreio se dirige à população cirrótica.

As vias moleculares mais frequentemente implicadas incluem a ativação da via Wnt/beta-catenina (mutações em CTNNB1), a inativação de supressores tumorais como TP53, alterações no promotor da TERT (que reativam a telomerase e conferem imortalização replicativa) e a desregulação de vias de proliferação e angiogénese. O papel de cada fator etiológico modula o padrão molecular: o VHB contribui com integração do seu genoma no ADN do hospedeiro e efeito transativador direto, podendo originar CHC mesmo sem cirrose; o VHC atua sobretudo por inflamação crónica e cirrose; a MASH liga a lipotoxicidade, a resistência à insulina e a inflamação metabólica à carcinogénese; a aflatoxina B1 provoca uma mutação característica no TP53 e potencia o efeito do VHB.

Base fisiopatológica do padrão vascular

Uma particularidade que é simultaneamente mecanismo e chave diagnóstica é a neoangiogénese arterial. O fígado normal e os nódulos benignos recebem a maior parte do fluxo pela veia porta. À medida que um nódulo progride para CHC, dá-se arterialização: perda progressiva do aporte portal e neoformação de artérias tumorais não pareadas. Isto traduz-se, em imagem dinâmica, no comportamento típico de hipercaptação (wash-in) na fase arterial seguida de lavagem (wash-out) na fase portal ou tardia, pois o tumor drena mais rapidamente o contraste que o parênquima circundante. Este substrato vascular é também a base racional de terapêuticas locorregionais como a quimioembolização transarterial (TACE), que explora a dependência arterial do tumor.

Disseminação e comportamento invasivo

O CHC tem tropismo para invadir estruturas vasculares, sobretudo os ramos da veia porta (trombose tumoral portal), o que agrava o prognóstico e condiciona as opções terapêuticas. A disseminação extra-hepática atinge preferencialmente pulmão, gânglios e osso. O colangiocarcinoma intra-hepático, pelo contrário, cresce de forma mais infiltrativa ao longo dos ductos e do estroma, com maior propensão para invasão linfática precoce, o que justifica a linfadenectomia no seu estadiamento cirúrgico.

Fisiopatologia das metástases hepáticas

A metastização hepática reflete fatores anatómicos e biológicos. O território portal conduz para o fígado as células tumorais libertadas por neoplasias do tubo digestivo, o que explica a elevada frequência de metástases colorretais. O processo segue a lógica da cascata metastática: invasão local, intravasão, sobrevivência na circulação, extravasão no sinusoide hepático e colonização, favorecida por um microambiente hepático permissivo. Nas metástases colorretais, a doença oligometastática confinada ao fígado comporta-se biologicamente de forma menos agressiva, o que fundamenta a possibilidade de cura com resseção. O estado mutacional (por exemplo RAS e BRAF) influencia o prognóstico e a resposta à terapêutica dirigida, integrando os critérios oncológicos que orientam a decisão entre cirurgia inicial e quimioterapia prévia.

Reserva funcional e regeneração

Um conceito fisiopatológico com impacto cirúrgico direto é a reserva funcional hepática. O fígado tem enorme capacidade de regeneração, o que permite remover volumes significativos de parênquima saudável com recuperação da massa perdida. Na cirrose, contudo, essa capacidade regenerativa está comprometida pela fibrose e pela disfunção hepatocitária, o que limita a extensão da resseção segura e explica por que o mesmo tumor pode ser ressecável num fígado normal e proibitivo num fígado cirrótico. Este princípio sustenta as técnicas que promovem hipertrofia do futuro fígado remanescente antes de resseções maiores.

Compreender estes mecanismos é essencial na prática: a cirrose como terreno de rastreio, a arterialização como fundamento do diagnóstico não invasivo e das terapêuticas transarteriais, a reserva funcional limitada como determinante da elegibilidade cirúrgica, e a biologia oligometastática colorretal como justificação da metastasectomia.

Avaliação e diagnóstico

Apresentação clínica

O CHC em fase precoce é habitualmente assintomático e detetado por rastreio no doente cirrótico. Quando dá sintomas, estes são tardios e incluem dor no hipocôndrio direito, perda ponderal, saciedade precoce ou descompensação inexplicada da doença hepática crónica (ascite, icterícia, encefalopatia, hemorragia por hipertensão portal). As metástases hepáticas manifestam-se frequentemente no contexto de estadiamento ou seguimento de uma neoplasia conhecida, ou por hepatomegalia, dor e alteração das provas hepáticas.

Marcadores

A alfafetoproteína (AFP) é o marcador serológico clássico do CHC. É útil como complemento, mas tem sensibilidade e especificidade limitadas: pode estar normal em tumores pequenos e elevada em hepatites ativas sem tumor, pelo que não estabelece por si só o diagnóstico. Valores muito elevados ou em ascensão progressiva reforçam a suspeita. No colangiocarcinoma pode observar-se elevação do CA 19-9, e nas metástases colorretais o CEA é útil no seguimento.

Diagnóstico não invasivo do CHC no doente cirrótico

A grande particularidade do CHC é permitir diagnóstico radiológico sem biópsia no fígado cirrótico, algo excecional em oncologia. As guidelines da EASL e o sistema LI-RADS (versão 2018, CT/RM) codificam este princípio. Numa lesão em fígado de risco, o diagnóstico de CHC (categoria LR-5, definitivo) assenta na combinação de:

• Hipercaptação arterial não periférica (wash-in / APHE) na fase arterial, e
• Lavagem (wash-out) na fase portal e/ou tardia,

com critérios adicionais de dimensão e crescimento. Para nódulos entre 10 e 19 mm, a presença simultânea de wash-in e wash-out em técnica multifásica adequada permite a classificação LR-5 sem necessidade de confirmação por segunda modalidade. A cápsula em realce e o crescimento em limiar (threshold growth) são também características major do LI-RADS (a par da dimensão, da hipercaptação arterial não periférica e do wash-out não periférico) e aumentam a especificidade; as características auxiliares/ancillary (hiperintensidade T2 ligeira, restrição à difusão, ausência de gordura) não bastam, por si, para o LR-5. Este padrão reflete a arterialização tumoral descrita na fisiopatologia e traduz elevada especificidade, ao custo de menor sensibilidade em lesões pequenas.

A avaliação deve usar técnica de imagem multifásica com contraste: TC trifásica ou RM com contraste (incluindo agentes hepatoespecíficos em casos selecionados). A ecografia com contraste tem papel complementar.

Papel da biópsia

No doente cirrótico com padrão típico em imagem, a biópsia é dispensável e potencialmente prejudicial (risco de sementeira no trajeto e de hemorragia). A biópsia fica reservada a situações de imagem inconclusiva ou atípica, a lesões em fígado não cirrótico, e sempre que a distinção histológica altere a conduta, nomeadamente na suspeita de colangiocarcinoma intra-hepático. Ao contrário do CHC, o diagnóstico do colangiocarcinoma exige geralmente confirmação histológica e caracterização molecular precoce, pois orienta terapêutica dirigida na doença avançada.

Diferenciação das lesões benignas

Os padrões dinâmicos ajudam a distinguir as lesões benignas:

• Hemangioma: enchimento globular periférico descontínuo, com preenchimento centrípeto progressivo.
• Hiperplasia nodular focal: realce arterial homogéneo com cicatriz central que realça tardiamente.
• Adenoma hepatocelular: aspeto mais variável consoante o subtipo; a sua identificação é importante pelo risco de rotura e, nalguns casos, de malignização.

Estadiamento e avaliação da função hepática

Confirmado o CHC, o estadiamento faz-se pelo sistema BCLC (atualização de 2022), que integra quatro dimensões: extensão tumoral (número e tamanho dos nódulos, invasão vascular, disseminação extra-hepática), função hepática, estado funcional (performance status) e sintomas. A função hepática avalia-se pela classe de Child-Pugh e pela presença de hipertensão portal clinicamente significativa (varizes, esplenomegalia com trombocitopenia, gradiente venoso elevado), fator decisivo na elegibilidade para resseção. O estadiamento completa-se com imagem tóraco-abdomino-pélvica para excluir doença extra-hepática. Nas metástases hepáticas, a avaliação centra-se na origem primária, no número e distribuição das lesões, na relação com estruturas vasculares e na estimativa do futuro fígado remanescente.

Síntese do percurso diagnóstico

Na prática, o raciocínio segue uma lógica clara. Perante um nódulo detetado em rastreio num doente cirrótico, a pergunta não é "que tumor é este?" mas sim "o padrão vascular preenche os critérios de CHC?". Se preencher (wash-in arterial e wash-out), o diagnóstico está estabelecido e avança-se para o estadiamento sem biópsia. Se o padrão for atípico, ou se o fígado não for cirrótico, a biópsia recupera o seu papel. Nas lesões suspeitas de metástase, o contexto de neoplasia primária conhecida ou o padrão imagiológico (frequentemente com realce periférico e centro hipovascular) orienta a investigação, que deve incluir a pesquisa do tumor primário quando este ainda não é conhecido. Este encadeamento evita tanto o subdiagnóstico como intervenções invasivas desnecessárias, e liga o rastreio diretamente à decisão terapêutica multidisciplinar.

Prevenção e rastreio

A prevenção das neoplasias hepáticas organiza-se em dois níveis complementares: prevenção primária, que atua sobre os fatores de risco antes de a doença surgir, e rastreio (prevenção secundária), que procura detetar o CHC numa fase assintomática e curável.

Prevenção primária

• Vacinação contra o VHB: é a medida preventiva mais eficaz e a primeira "vacina contra o cancro" na prática clínica. A vacinação universal na infância reduziu de forma marcada a incidência de CHC em populações vacinadas. A vacinação de adultos de risco não imunizados mantém-se recomendada.
• Tratamento das hepatites virais: a terapêutica antivírica supressora no VHB e a cura do VHC com antivíricos de ação direta reduzem, embora não eliminem, o risco de CHC; nos doentes que já têm cirrose, o rastreio deve continuar após a cura virológica.
• Controlo dos fatores metabólicos e do álcool: gestão do peso, da diabetes e da síndrome metabólica na MASLD/MASH, e redução ou cessação do consumo de álcool.
• Redução da exposição a aflatoxinas em regiões endémicas, através de medidas de armazenamento e segurança alimentar.

Rastreio do CHC

O rastreio dirige-se às populações de risco definido, com o objetivo de detetar tumores em estádio precoce, elegíveis para terapêutica curativa. Segundo a orientação da AASLD (2023) e das guidelines europeias, o método padrão é:

• Ecografia abdominal a cada 6 meses, associada ou não a AFP, nos doentes com cirrose de qualquer etiologia.
• O mesmo esquema semestral aplica-se a subgrupos de portadores de VHB sem cirrose com risco acrescido (por exemplo, consoante idade, história familiar de CHC e origem geográfica), nos quais o VHB pode induzir CHC independentemente da presença de cirrose.

A periodicidade semestral justifica-se pelo tempo de duplicação tumoral, procurando apanhar os nódulos ainda dentro de critérios curativos. A adição da AFP à ecografia aumenta a sensibilidade, à custa de alguns falsos positivos. A ecografia tem limitações conhecidas em doentes com obesidade ou esteatose marcada e em fígados muito nodulares, situações em que se pondera imagem seccional (RM, incluindo protocolos abreviados, em investigação e em contextos selecionados).

Conduta perante achados de rastreio

O resultado da ecografia orienta os passos seguintes de forma estruturada:

• Sem nódulos e AFP estável: manter rastreio semestral.
• Nódulo < 10 mm: vigilância apertada, tipicamente com reavaliação imagiológica a curto prazo (cerca de 3 a 4 meses), dado que muitos são indeterminados.
• Nódulo ≥ 10 mm ou elevação significativa da AFP: prosseguir com imagem multifásica com contraste (TC ou RM) para caracterização segundo critérios LI-RADS/EASL.

Este algoritmo liga diretamente o rastreio ao diagnóstico não invasivo e permite, no melhor cenário, encaminhar o doente para resseção, transplante ou ablação com intenção curativa. A adesão ao rastreio na prática clínica é frequentemente subótima, pelo que se recomendam estratégias de reforço, como alertas e programas de convocatória, para garantir a periodicidade correta.

Prevenção secundária nas metástases

Nas neoplasias com elevada tendência para metastização hepática, sobretudo o cancro colorretal, a "prevenção" traduz-se na deteção precoce através do rastreio e estadiamento adequados do tumor primário e na vigilância pós-tratamento (por exemplo, com CEA e imagem), que permite identificar metástases hepáticas ainda ressecáveis.

Impacto do rastreio no prognóstico

O valor do rastreio do CHC assenta numa premissa simples: os tumores detetados em fase precoce são elegíveis para terapêuticas curativas (resseção, transplante, ablação), ao passo que os tumores sintomáticos se apresentam habitualmente em estádio avançado, com sobrevida muito inferior. Por isso, a identificação correta da população de risco e a manutenção rigorosa da periodicidade semestral são determinantes do resultado. Do ponto de vista de saúde pública, as intervenções mais custo-efetivas combinam a prevenção primária (vacinação universal do VHB, tratamento das hepatites, controlo dos fatores metabólicos e do álcool) com programas de rastreio bem organizados e com boa adesão. A articulação entre estes dois níveis explica a redução da incidência e da mortalidade por CHC observada nas populações em que ambas as estratégias foram implementadas de forma consistente.

Abordagem terapêutica (médica e cirúrgica)

A decisão terapêutica no CHC segue o sistema BCLC (atualização de 2022), que associa a cada estádio um tratamento recomendado. A grande novidade da versão de 2022 é a formalização da migração de estádio de tratamento (treatment stage migration) e de uma componente de decisão clínica multidisciplinar, que permite adaptar a conduta às características do doente, à disponibilidade técnica e à experiência local, quando a opção preferencial não é exequível. Toda a decisão deve ser tomada em reunião multidisciplinar.

Estádios BCLC e terapêutica de eleição

• BCLC 0 (muito precoce) e BCLC A (precoce): candidatos a terapêutica curativa, resseção, transplante ou ablação.
• BCLC B (intermédio): doença multinodular, função preservada, sem invasão vascular nem disseminação. Tratamento locorregional, tipicamente quimioembolização transarterial (TACE); casos selecionados podem migrar para transplante ou para terapêutica sistémica.
• BCLC C (avançado): invasão vascular macroscópica, disseminação extra-hepática ou sintomas (performance status intermédio). Terapêutica sistémica.
• BCLC D (terminal): função hepática terminal (Child-Pugh C não transplantável) ou mau estado geral. Cuidados de suporte / paliativos.

Terapêuticas cirúrgicas curativas

Resseção hepática. É a opção de eleição no CHC único em doente com função hepática preservada e sem hipertensão portal clinicamente significativa. Os pilares de seleção são: doença limitada e ressecável com margem, Child-Pugh A, ausência de hipertensão portal significativa (bilirrubina normal, sem varizes, plaquetas adequadas) e futuro fígado remanescente suficiente. Em fígado cirrótico a reserva funcional é limitada, pelo que se preferem resseções anatómicas económicas e se recorre, quando necessário, a manobras de hipertrofia do remanescente (embolização portal). A abordagem laparoscópica/minimamente invasiva é hoje bem estabelecida em centros com experiência.

Transplante hepático. Trata simultaneamente o tumor e a cirrose subjacente, oferecendo o melhor controlo oncológico e da doença de base. A seleção clássica assenta nos critérios de Milão: nódulo único ≤ 5 cm, ou até 3 nódulos cada um ≤ 3 cm, sem invasão vascular macroscópica nem disseminação extra-hepática. É a opção preferencial em doentes com função hepática comprometida (hipertensão portal, disfunção) que inviabiliza a resseção. Enquanto aguardam órgão, os doentes podem receber terapêuticas locorregionais como bridging (evitar progressão) ou downstaging (reduzir a carga tumoral até critérios de transplante).

Ablação local. A ablação por radiofrequência ou por micro-ondas é uma alternativa curativa nos tumores precoces de pequenas dimensões (sobretudo ≤ 3 cm), especialmente úteis em doentes não candidatos a cirurgia. Em nódulos muito pequenos e bem localizados, a ablação aproxima-se da resseção em resultados.

Terapêuticas locorregionais e sistémicas

TACE é o tratamento padrão do estádio intermédio (BCLC B), explorando a dependência arterial do tumor para entregar quimioterapia e embolizar o aporte tumoral. A radioembolização (TARE/Y-90) tem papel em situações selecionadas.

Na doença avançada (BCLC C), a terapêutica sistémica de 1ª linha de referência é a combinação atezolizumab + bevacizumab (imunoterapia anti-PD-L1 associada a antiangiogénico), que demonstrou superioridade sobre o sorafenib no ensaio IMbrave150. Uma alternativa de 1ª linha é o regime STRIDE (durvalumab + tremelimumab), do ensaio HIMALAYA, útil sobretudo quando há contraindicação ao bevacizumab (por exemplo, risco hemorrágico por varizes). Antes de iniciar antiangiogénico, deve rastrear-se e tratar-se varizes esofágicas de risco. Mantêm-se como opções os inibidores da tirosina-cinase (sorafenib, lenvatinib) e linhas subsequentes (regorafenib, cabozantinib, ramucirumab).

Colangiocarcinoma intra-hepático

O único tratamento potencialmente curativo é a resseção R0 com linfadenectomia para estadiamento. Na doença irressecável ou metastática, a 1ª linha combina gemcitabina + cisplatina, hoje associada a durvalumab (com base no ensaio TOPAZ-1). O perfil molecular precoce é importante, por permitir terapêuticas dirigidas em linhas seguintes (por exemplo, alterações de FGFR2 e IDH1).

Metástases hepáticas colorretais

A resseção (metastasectomia) com intenção curativa é o pilar, isolada ou combinada com quimioterapia perioperatória. O objetivo é a resseção R0 preservando futuro fígado remanescente suficiente. A ressecabilidade avalia-se por critérios técnicos (possibilidade de remover toda a doença com margem e remanescente funcional adequado) e oncológicos/prognósticos (número e distribuição das lesões, doença extra-hepática, estado mutacional RAS/BRAF). Nos doentes inicialmente irressecáveis mas potencialmente convertíveis, a quimioterapia de conversão (± biológicos, orientada pelo perfil molecular) pode reduzir a carga tumoral até tornar a doença ressecável, com reavaliação a cada 2-3 meses. Estratégias cirúrgicas avançadas incluem hepatectomia em dois tempos, embolização portal para hipertrofia do remanescente, associação de ablação e resseções combinadas com o tumor primário. A ablação complementa a cirurgia em lesões pequenas não ressecáveis.