Neoplasias primárias e secundárias do fígado

• Hemangioma: malformação vascular congénita, feita de grandes espaços vasculares revestidos por endotélio. Pode variar de tamanho ao longo do tempo, mas o tamanho não se relaciona com complicações.
• Hiperplasia nodular focal: proliferação policlonal de hepatócitos, em resposta a uma artéria anómala. É essa artéria que dá a cicatriz central com septos fibrosos a irradiar. A gravidez e os contracetivos orais não provaram ter papel no seu aparecimento nem na sua evolução.
• Adenoma hepatocelular: proliferação clonal benigna de hepatócitos, sem canais biliares nem células de Kupffer, nascida de uma mutação condutora única. Os fatores de risco são os contracetivos orais (risco 30 a 40 vezes maior no uso prolongado), os esteroides anabolizantes no homem, a obesidade e a síndrome metabólica.

Subtipos moleculares do adenoma

Imagem

A caracterização faz-se por imagem com contraste em várias fases; a ressonância é o exame de referência para a hiperplasia nodular focal e o adenoma.

• No doente oncológico ou cirrótico, o hemangioma precisa de imagem com contraste: aí a ecografia não chega.
• A biópsia fica para a hiperplasia nodular focal atípica, para o adenoma de diagnóstico incerto e para quando é preciso excluir malignidade.

Diagnóstico diferencial

• Carcinoma hepatocelular (cirrótico, captação arterial com lavagem), metástases (neoplasia conhecida, lesões múltiplas), colangiocarcinoma intra-hepático.
• Lesões quísticas: quisto simples, abcesso piogénico ou amebiano, e quisto hidático, que é uma parasitose e não uma neoplasia.
• Hamartoma biliar: lesões de 2 a 4 mm, à superfície do fígado, que se confundem com pequenas metástases.

Adenoma hepatocelular

• Na mulher: suspender os contracetivos orais e controlar o peso, e reavaliar com ressonância ao fim de 6 meses.
• Resseção se, aos 6 meses, continuar com mais de 5 cm ou tiver crescido (20% ou mais no diâmetro).
• No homem: resseção seja qual for o tamanho, pela maior taxa de malignização.
• Beta-catenina ativada na biópsia: tratamento curativo seja qual for o tamanho.
• Abaixo de 5 cm, sem os fatores anteriores: vigilância por imagem de 6 em 6 meses; estável ao fim de 12 meses, passa a anual.
• A embolização e a ablação são alternativas só para quem não pode ser operado.
• Hemorragia clinicamente evidente: internamento e TC com contraste; na hemorragia major, reanimação e embolização da artéria que sangra, com resseção depois de estabilizar.

Carcinogénese em vários passos

• A lesão crónica, com inflamação, stress oxidativo e ciclos de necrose e regeneração, acumula mutações.
• Na cirrose, a sequência é nódulo displásico de baixo grau, nódulo displásico de alto grau, carcinoma precoce. É esta sequência que justifica vigiar o cirrótico.

Genes

• O vírus B integra-se no genoma (por exemplo, no promotor da TERT), o que explica o carcinoma sem cirrose.
• Só 20 a 25% dos tumores têm uma mutação acionável.

Arterialização

• O fígado normal e os nódulos benignos da cirrose recebem sobretudo sangue portal. Ao progredir para carcinoma, o nódulo perde o aporte portal e passa a depender de artérias neoformadas.
• Daí a captação na fase arterial com lavagem na fase portal ou tardia, que permite o diagnóstico por imagem, e o racional das terapêuticas transarteriais.
• O tumor tende a invadir a veia porta; um trombo portal que capta contraste é muito sugestivo de carcinoma.

Do nódulo na ecografia ao diagnóstico

Diagnóstico sem biópsia

• Aplica-se só ao doente de alto risco: cirrose, hepatite B crónica ou carcinoma hepatocelular prévio.
• Usa-se a terminologia LI-RADS (sistema de classificação de imagem hepática do colégio americano de radiologia). A categoria LR-5 é carcinoma hepatocelular:
  • 10 a 19 mm: captação arterial não periférica e lavagem não periférica ou crescimento em limiar (aumento de 50% ou mais em 6 meses ou menos);
  • 20 mm ou mais: captação arterial não periférica e pelo menos um de: lavagem não periférica, cápsula que capta contraste, crescimento em limiar.
• TC multifásica e ressonância valem o mesmo; na ressonância preferem-se os contrastes extracelulares ao ácido gadoxético. A ecografia com contraste é de segunda linha.
• A categoria LR-M (maligno, não necessariamente carcinoma hepatocelular) obriga a biópsia; o tumor na veia é LR-TIV.

Biópsia

• Necessária sem cirrose ou sem fator de risco, quando a imagem não é típica, e antes de iniciar terapêutica sistémica na doença avançada (ESMO, sociedade europeia de oncologia médica).
• Sensibilidade de 70 a 90%, abaixo de 50% nos nódulos de 1 a 2 cm: uma biópsia negativa não exclui.
• Hemorragia e sementeira no trajeto são raras.

Marcadores

• A alfafetoproteína não serve para diagnosticar: só cerca de 20% dos tumores precoces a têm elevada. Um valor de 400 ng/mL ou mais é muito suspeito mas não diagnóstico. Mede-se ao diagnóstico, porque tem valor prognóstico.

Estadiamento

• TC do tórax, abdómen e pélvis e ressonância hepática. A PET com FDG (fluorodesoxiglicose) não é de rotina.
• Função hepática: classe de Child-Pugh (bilirrubina, albumina, tempo de protrombina, ascite, encefalopatia) ou escala ALBI (albumina e bilirrubina).
• Hipertensão portal clinicamente significativa: gradiente de pressão venosa hepática acima de 10 mmHg ou, de forma indireta, varizes esofágicas ou esplenomegalia com plaquetas abaixo de 100 × 10⁹/L.
• Estado funcional pela escala ECOG (do grupo cooperativo oriental de oncologia, de 0 a 4).
• O sistema de Barcelona (BCLC, atualização de 2022) junta tudo isto e atribui um tratamento a cada estádio.

Diagnóstico diferencial

• Nódulo de regeneração e nódulo displásico, colangiocarcinoma intra-hepático e tumor misto, metástases, adenoma e hiperplasia nodular focal em fígado não cirrótico.

Prevenção primária

• Vacina contra a hepatite B à nascença, que em Portugal faz parte do Programa Nacional de Vacinação, e vacinação dos seronegativos de alto risco. A vacinação universal reduziu a incidência de carcinoma hepatocelular.
• Tratar a hepatite B com análogos de nucleósidos ou nucleótidos reduz o risco de carcinoma.
• Curar a hepatite C com antivíricos de ação direta reduz o risco em 50 a 80%, mas quem já tem cirrose mantém risco acima de 1% por ano.
• Perda de peso, abstinência de álcool e de tabaco. O café associa-se a menor risco. Estatinas, aspirina e metformina não se recomendam para este fim.

Vigilância

• Quem: todos os cirróticos, de qualquer causa, desde que a função hepática e as comorbilidades permitam tratar um tumor; os portadores de hepatite B crónica com risco moderado ou alto (por exemplo, pela escala PAGE-B, que usa a idade, o sexo e as plaquetas).
• Quem não: o cirrótico Child-Pugh C que não é candidato a transplante. Os doentes em lista de transplante vigiam-se sempre.
• Como: ecografia de 6 em 6 meses, com ou sem alfafetoproteína. Juntar a alfafetoproteína aumenta a sensibilidade e baixa a especificidade.
• O intervalo de 3 meses não melhora os resultados e o de 12 meses dá pior sobrevivência.
• A ecografia perde sensibilidade na obesidade e na esteatose; aí pode usar-se TC ou ressonância.
• A biópsia líquida não se recomenda para vigilância.

A decisão é sempre de uma equipa multidisciplinar e segue o BCLC, com migração de estádio: se o tratamento do estádio não é exequível, passa-se ao do estádio seguinte.

Resseção

• Tumor único acima de 2 cm, Child-Pugh A, sem hipertensão portal clinicamente significativa e com remanescente suficiente.
• Pode considerar-se em doentes selecionados com Child-Pugh B estável ou hipertensão portal ligeira; o Child-Pugh C não se opera.
• No fígado não cirrótico, a resseção é o tratamento preferido do tumor único, seja qual for o tamanho.
• Na cirrose, via minimamente invasiva (laparoscópica ou robótica).
• Recidiva de 50 a 70% aos 5 anos, por metástases intra-hepáticas ou tumores novos.

Transplante

• Trata ao mesmo tempo o tumor e a cirrose; é a opção quando a função hepática ou a hipertensão portal impedem a resseção.
• Critérios de Milão: um nódulo até 5 cm, ou até três nódulos até 3 cm cada, sem invasão macrovascular nem doença extra-hepática. Esperam-se recidiva abaixo de 10% e sobrevivência aos 5 anos de cerca de 70%.
• Os critérios de São Francisco (um nódulo até 6,5 cm, ou até três com o maior até 4,5 cm e soma até 8 cm) são os únicos alargados validados prospetivamente.
• Redução de estádio: quem volta a Milão depois de terapêutica locorregional pode ser transplantado; exige-se alfafetoproteína abaixo de 1000 ng/mL durante pelo menos 3 meses antes da inscrição.
• Ponte: terapêutica locorregional durante a espera prolongada (mais de 3 meses segundo a ESMO, mais de 6 meses segundo a EASL, associação europeia para o estudo do fígado).

Ablação

• Micro-ondas ou radiofrequência, sem preferência entre as duas.
• Tratamento recomendado no estádio 0 e alternativa à resseção no estádio A.
• Também em tumor único de 3 a 5 cm, ou até três até 3 cm, em quem não é candidato a cirurgia ou como ponte para transplante.
• No tumor único até 2 cm, preferida à resseção quando esta exigiria uma hepatectomia major.
• A injeção de etanol já não tem papel. Radioterapia estereotáxica, protões e braquiterapia são alternativas quando a ablação térmica não é possível.

Terapêuticas transarteriais

• Para-se a quimioembolização se não houver necrose substancial depois da segunda sessão, ou se o tumor progredir.
• Não se associa quimioembolização a inibidor de tirosina-cinase.
• Contraindicações: cirrose descompensada e carga tumoral extensa; relativas, Child-Pugh B ou pior, varizes de alto risco e, para a quimioembolização, trombose portal.
• A radioembolização não substitui a terapêutica sistémica na invasão portal (EASL).

Terapêutica sistémica

Candidatos: estádio C, ou estádio B que não serve ou progrediu nas terapêuticas locais, com Child-Pugh A e ECOG 0 a 1.

• Antes do bevacizumab, endoscopia para procurar e tratar varizes no doente com hipertensão portal; o bevacizumab aumenta o risco de hemorragia varicosa e não se dá se esse risco existir.
• A quimioterapia clássica não aumenta a sobrevivência.
• Estádio D: cuidados de suporte, incluindo radioterapia para a dor.

O que não se faz

• Adjuvância depois de resseção, ablação ou transplante.
• Quimioembolização com inibidor de tirosina-cinase.
• Biópsia líquida para diagnóstico ou vigilância.

Seguimento

• Depois de resseção ou ablação: TC ou ressonância multifásica de 3 em 3 meses nos primeiros 2 anos, depois de 6 em 6 meses até aos 5 anos.

Fatores de risco

• A maioria dos casos não tem fator de risco identificável.
• O que os fatores conhecidos têm em comum é inflamação crónica e estase biliar:
  • Colangite esclerosante primária, o principal no Ocidente, com risco cumulativo que sobe com a duração da doença: 6% aos 10 anos, 14% aos 20 anos e cerca de 20% aos 30 anos;
  • quistos do colédoco e doença de Caroli;
  • hepatolitíase;
  • parasitas hepáticos (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis), no sudeste asiático;
  • cirrose e hepatites B e C, sobretudo para o intra-hepático.

Biologia

• O intra-hepático cresce como massa (a forma mais comum), infiltra ao longo dos canais, ou as duas coisas; o peri-hilar cresce ao longo dos canais e invade cedo os linfáticos periductais.
• Por isso a invasão ganglionar é frequente e a linfadenectomia faz parte da cirurgia.
• Cerca de 30 a 40% dos intra-hepáticos têm uma alteração genética com terapêutica dirigida: fusões de FGFR2 e mutações de IDH1, próprias do intra-hepático. A amplificação de HER2 é mais do extra-hepático.

Intra-hepático

• Exige confirmação histológica: a imagem não chega, ao contrário do carcinoma hepatocelular.
• Na TC ou ressonância dinâmica, 80% são massas com captação progressiva da fase arterial para a tardia; 10% imitam o carcinoma hepatocelular.
• A biópsia mostra adenocarcinoma que pode ser metástase de outro primário: procura-se o tumor de origem, com imuno-histoquímica.
• Estadiamento: ressonância para a extensão no fígado, TC do tórax e abdómen, e PET para gânglios não visíveis nos outros exames.
• O CA 19-9 acima de 100 U/mL tem valor prognóstico, mas sensibilidade e especificidade de cerca de 60% para o diagnóstico.
• Perfil molecular no doente de alto risco de recidiva ou com doença avançada.

Peri-hilar

• Imagem antes de qualquer prótese: TC e ressonância com colangiopancreatografia, que definem a extensão ao longo dos canais e a invasão da porta e da artéria.
• Doseia-se a IgG4 para excluir colangiopatia associada a IgG4.
• Colangiografia retrógrada endoscópica com escovado para citologia e FISH (hibridação in situ por fluorescência), que sobe a sensibilidade de cerca de 20% para cerca de 40%.
• Laparoscopia de estadiamento antes da cirurgia: há metástases em 15%.

Classificação de Bismuth-Corlette

Diagnóstico diferencial

• Intra-hepático: metástase de adenocarcinoma, carcinoma hepatocelular e tumor misto.
• Peri-hilar: colangiopatia associada a IgG4, estenose dominante da colangite esclerosante primária, síndrome de Mirizzi, cancro da vesícula.

• Colangite esclerosante primária: vigilância anual por imagem, de preferência ressonância com colangiopancreatografia, com CA 19-9.
• Cirrose: a ecografia de 6 em 6 meses para o carcinoma hepatocelular pode apanhar também o intra-hepático precoce.
• Nas regiões com parasitas hepáticos: ecografia de 6 em 6 meses nos infetados, campanhas de educação para evitar a infeção, e tratamento com praziquantel.

Intra-hepático

• A resseção com margens livres é o único tratamento curativo, possível em 30 a 40%, com sobrevivência mediana de cerca de 51 meses nos bem selecionados.
• Linfadenectomia regional por rotina, com pelo menos 6 gânglios para estadiar.
• Recidiva de 50 a 60% aos 3 anos.
• O transplante fica para tumores até 3 cm em cirrose, e de preferência em protocolo de estudo.
• Irressecável e limitado ao fígado: terapêuticas transarteriais em doentes selecionados.

Peri-hilar

• Resseção da via biliar extra-hepática com hepatectomia (direita no IIIa, esquerda no IIIb) incluindo o lobo caudado, linfadenectomia e hepaticojejunostomia em Y de Roux.
• A extensão bilateral é contraindicação cirúrgica. A mortalidade perioperatória é alta, sobretudo por insuficiência hepática.
• Antes de uma hepatectomia major com remanescente pequeno, embolização portal do lado a ressecar, e drenagem biliar do lobo que fica.
• Transplante em centros de referência para o peri-hilar irressecável, ou sobre colangite esclerosante primária, abaixo de 3 cm e sem disseminação, depois de quimiorradioterapia neoadjuvante: sobrevivência aos 5 anos de cerca de 70%.
• Irressecável: prótese biliar para drenar e permitir quimioterapia.

Terapêutica sistémica

• O fígado tem dupla circulação: recebe sangue sistémico pela artéria hepática e todo o sangue do tubo digestivo pela veia porta.
• As células dos tumores digestivos chegam pela porta e o fígado é o primeiro filtro: daí que o cancro colorretal metastize primeiro para o fígado e depois para o pulmão.
• Em parte dos doentes a doença fica confinada ao fígado (doença oligometastática), e é isso que torna a resseção potencialmente curativa.
• O fígado regenera: é possível retirar a maior parte dele se o que fica for suficiente e saudável.

• TC do tórax, abdómen e pélvis com contraste para estadiar.
• Ressonância hepática quando as metástases parecem ressecáveis, para contar e localizar as lesões, ou para caracterizar lesões atípicas.
• PET com FDG útil com marcadores a subir sem doença visível, ou para confirmar que a doença potencialmente ressecável está mesmo confinada.
• Na doença colorretal, estudo de RAS, BRAF e reparação de erros de emparelhamento logo ao diagnóstico, porque condiciona o tratamento.
• Diagnóstico diferencial: hemangioma, quistos, hamartoma biliar, carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma intra-hepático. Um adenocarcinoma no fígado sem primário conhecido obriga a procurá-lo.

Metástases colorretais

A decisão é de uma equipa multidisciplinar, e a pergunta muda de «o que se tira» para «o que fica».

• Critério técnico: ressecável se for possível tirar tudo com margens livres (R0) deixando fígado remanescente suficiente (por exemplo, pelo menos 30%). O número, o tamanho e a doença bilobar não excluem por si.
• Critério oncológico: prognóstico da doença.

• A cirurgia faz-se 3 a 4 semanas depois da última quimioterapia, ou pelo menos 5 semanas depois do bevacizumab: a quimioterapia prolongada lesa o fígado e aumenta a morbilidade.
• Para chegar à resseção: embolização portal, hepatectomia em dois tempos, resseção com ablação térmica associada.
• A ablação térmica serve para lesões pequenas (até 2 a 3 cm), sozinha ou com a cirurgia.
• Sobrevivência aos 5 anos de 20 a 45% depois de resseção R0; mas 55 a 80% recidivam, sobretudo no fígado.
• Fatores de pior prognóstico depois da resseção: gânglios positivos no primário, intervalo livre de doença abaixo de 12 meses, mais de uma metástase, metástase acima de 5 cm e antigénio carcinoembrionário acima de 200 ng/mL.

Metástases de tumores neuroendócrinos

• Evolução lenta, mesmo com doença volumosa, e sintomas hormonais.
• Justificam atitude agressiva: resseção, mesmo de citorredução, ablação, terapêuticas transarteriais e análogos da somatostatina para os sintomas. O transplante é excecional, em doentes muito selecionados.

Outras metástases

• Mama, rim e outros tumores digestivos: resseção em doentes selecionados, com sobrevivência aos 5 anos de 20 a 40%.