Neoplasias do esófago

Anatomia com implicação oncológica

Compreender a disseminação do cancro do esófago exige recordar duas particularidades anatómicas. Primeira: o esófago não tem serosa, pelo que a barreira natural à extensão local é menor do que na maioria dos tubos digestivos, favorecendo invasão precoce das estruturas mediastínicas vizinhas (traqueia, brônquios, aorta, nervos recorrentes). Segunda: possui uma rede linfática submucosa longitudinal densa e contínua, que permite disseminação por via linfática a distâncias consideráveis do tumor primário, incluindo metástases "salteadas". Estas duas características explicam por que a doença é frequentemente sistémica no momento do diagnóstico e por que o estadiamento ganglionar é tão determinante.

Carcinogénese do carcinoma pavimentocelular

No carcinoma escamoso, os carcinogénios do tabaco e do álcool (o acetaldeído, metabolito do etanol, é genotóxico) provocam lesão repetida do epitélio pavimentoso. A regeneração crónica seleciona clones com alterações moleculares progressivas, tipicamente inativação de genes supressores como o TP53 e o CDKN2A e amplificação de oncogenes (por exemplo, ciclina D1). A sequência morfológica vai da displasia escamosa (neoplasia intraepitelial de baixo e alto grau) ao carcinoma invasor. As lesões cáusticas e a estase da acalásia atuam pelo mesmo princípio de inflamação e regeneração mantidas. O acetaldeído explica ainda o risco acrescido em indivíduos com metabolização deficiente do álcool (variantes da ALDH2), relevante nas populações do Leste asiático.

Carcinogénese do adenocarcinoma: a sequência de Barrett

O adenocarcinoma ilustra de forma didática a metaplasia-displasia-carcinoma. A exposição ácida e biliar crónica da DRGE lesa o epitélio pavimentoso distal, que é substituído por epitélio colunar com metaplasia intestinal (esófago de Barrett), uma adaptação inicialmente protetora mas geneticamente instável. A inflamação sustentada gera stresse oxidativo, sobre o qual se acumulam alterações moleculares. Uma das mais precoces e frequentes é a inativação do CDKN2A (p16), seguida por mutação/perda do TP53, que marca frequentemente a transição para displasia de alto grau. Instabilidade cromossómica, aneuploidia e amplificação de genes como o ERBB2 (HER2) completam o percurso até ao adenocarcinoma invasor. A obesidade contribui por dois mecanismos convergentes: aumento mecânico do refluxo (pressão intra-abdominal) e um estado pró-inflamatório e pró-proliferativo mediado por adipocinas.

Nem todo o Barrett progride; o risco anual de progressão para adenocarcinoma é baixo no Barrett sem displasia (na ordem de fração de por cento ao ano) e aumenta progressivamente com a displasia de baixo e sobretudo de alto grau. É esta gradação de risco que fundamenta a vigilância endoscópica e a intervenção precoce.

Padrões de progressão e disseminação

A invasão em profundidade segue as camadas da parede (mucosa → submucosa → muscular própria → adventícia), base da categoria T. Um marco fisiopatológico crítico é a transição da mucosa para a submucosa: enquanto o tumor está confinado à mucosa (T1a), o risco de metástases ganglionares é muito baixo, tornando possível o tratamento endoscópico com intenção curativa; assim que invade a submucosa (T1b), a probabilidade de atingimento ganglionar sobe de forma acentuada, o que altera radicalmente a estratégia.

A disseminação faz-se por três vias: local (para o mediastino, por ausência de serosa), linfática (extensa e longitudinal, para gânglios cervicais, mediastínicos e celíacos consoante o nível do tumor) e hematogénica (fígado, pulmão, osso). A rica drenagem linfática longitudinal justifica margens de resseção generosas e linfadenectomia alargada na cirurgia com intenção curativa. O nível do tumor condiciona o território ganglionar em risco: as lesões proximais drenam preferencialmente para gânglios cervicais e mediastínicos superiores, e as distais para gânglios do mediastino inferior e do tronco celíaco, o que orienta a extensão da linfadenectomia.

Do mecanismo à decisão

Esta fisiopatologia sustenta três pilares práticos: a vigilância do Barrett para intercetar a doença antes da invasão submucosa; a profundidade de invasão (T1a versus T1b) como divisor de águas entre tratamento endoscópico e esofagectomia; e a natureza precocemente sistémica da doença, que fundamenta a integração de terapêutica sistémica e radioterapia com a cirurgia.

Apresentação clínica

O sintoma cardinal é a disfagia progressiva, classicamente primeiro para sólidos e depois para líquidos, reflexo do estreitamento gradual do lúmen por um tumor de crescimento circunferencial. Acompanha-se quase sempre de emagrecimento, resultado da menor ingestão e do efeito catabólico da doença. Pela grande distensibilidade do esófago, os sintomas surgem tarde, o que explica por que a maioria dos doentes se apresenta já com doença localmente avançada.

Outros sintomas relevantes:

• Odinofagia (dor à deglutição).
• Rouquidão, por invasão do nervo laríngeo recorrente, sinal de doença avançada.
• Tosse com a deglutição ou infeções respiratórias de repetição, que devem levantar a suspeita de fístula esofagorrespiratória em tumores proximais.
• Hemorragia digestiva (anemia, melenas), dor torácica retroesternal e regurgitação.

Perante disfagia progressiva com emagrecimento num adulto, sobretudo com fatores de risco, o cancro do esófago deve ser assumido até prova endoscópica em contrário.

Diagnóstico: endoscopia com biópsia

O exame de primeira linha é a endoscopia digestiva alta (EDA) com biópsia, que permite visualizar a lesão, definir a sua localização e extensão longitudinal e obter confirmação histológica. Recomenda-se a colheita de múltiplos fragmentos (habitualmente seis ou mais) das áreas suspeitas para maximizar o rendimento. A cromoendoscopia (por exemplo, com lugol no epitélio escamoso, que não cora as áreas neoplásicas) e a imagem de banda estreita aumentam a deteção de lesões precoces. O trânsito esofágico com contraste tem hoje papel acessório, sendo por vezes útil para caracterizar estenoses apertadas ou fístulas, mas não dispensa a confirmação histológica.

Estadiamento: princípios

Confirmado o diagnóstico, o estadiamento define a extensão local (T), ganglionar (N) e metastática (M) e comanda a decisão terapêutica. Usa-se a classificação TNM da AJCC, 8.ª edição, que tem particularidades importantes: define estadios separados para carcinoma escamoso e adenocarcinoma e distingue o estadiamento clínico (cTNM), patológico (pTNM) e pós-neoadjuvância (ypTNM). Para os tumores da junção esofagogástrica aplica-se a regra topográfica: os que têm o epicentro até 2 cm no estômago proximal e envolvem a JEG estadeiam-se como esófago; os com epicentro além de 2 cm estadeiam-se como estômago (correlação com a classificação de Siewert).

Estadiamento: exames complementares

Cada modalidade responde a uma pergunta:

• Ecoendoscopia (EUS): melhor método para avaliar a profundidade de invasão parietal (T) e os gânglios regionais (N), permitindo punção aspirativa de gânglios suspeitos. É determinante para distinguir doença precoce candidata a tratamento endoscópico de doença que exige cirurgia.
• TC toracoabdominal (com contraste), habitualmente incluindo o pescoço: avalia a extensão local, a relação com estruturas vizinhas e a presença de metástases (M), sobretudo hepáticas e pulmonares.
• PET-TC (18F-FDG): aumenta a deteção de metástases à distância e de doença ganglionar não suspeitada, refinando o M e evitando cirurgias fúteis; é também útil na reavaliação da resposta à neoadjuvância.
• Broncoscopia: indicada nos tumores proximais (terço superior/médio, ao nível ou acima da carina) para excluir invasão da árvore traqueobrônquica e fístula, achado que contraindica a resseção.

A avaliação laringológica das cordas vocais é útil quando há rouquidão. Marcadores biológicos com impacto terapêutico devem ser pesquisados na doença avançada, nomeadamente HER2 e PD-L1 (com o Combined Positive Score, CPS) no adenocarcinoma/JEG, e PD-L1 no carcinoma escamoso, uma vez que orientam a imunoterapia.

Avaliação do doente e decisão em equipa

Além do estadiamento tumoral, a decisão exige avaliar o estado nutricional (frequentemente comprometido pela disfagia), a reserva cardiorrespiratória e as comorbilidades, que condicionam a tolerância à esofagectomia e à quimiorradioterapia. A laparoscopia de estadiamento pode ser ponderada em adenocarcinomas distais/JEG para excluir carcinomatose peritoneal oculta, não detetável pela TC. A prova de esforço cardiopulmonar e as provas de função respiratória ajudam a estimar o risco operatório nos candidatos a esofagectomia. Toda a estratégia deve ser definida em reunião multidisciplinar, integrando cirurgia, oncologia, radioterapia, gastrenterologia, imagiologia e nutrição.

Princípio geral

A abordagem é estratificada pelo estadio, pelo tipo histológico e pela aptidão do doente, e decidida em reunião multidisciplinar. Esquematicamente: doença intramucosa/precoce → tratamento endoscópico; doença localizada ressecável → esofagectomia integrada em tratamento multimodal; doença localmente avançada irressecável ou metastática → tratamento sistémico e paliação. As referências atuais são as orientações da ESMO 2022 (com atualização interina de 2025) e da NCCN (v2.2025).

Doença precoce: tratamento endoscópico

A displasia de alto grau e o adenocarcinoma ou carcinoma escamoso intramucosos (T1a) podem ser tratados por resseção endoscópica com intenção curativa, evitando a morbilidade da esofagectomia, graças ao baixo risco de metástases ganglionares nesta profundidade. As técnicas são a mucosectomia endoscópica (EMR) e, sobretudo para lesões maiores ou com necessidade de peça em bloco, a disseção endoscópica da submucosa (ESD), que permite avaliação histológica completa das margens e da profundidade. Após a resseção da lesão visível, o epitélio de Barrett remanescente deve ser erradicado, tipicamente por ablação por radiofrequência, para eliminar o campo displásico.

A decisão entre vigilância, resseção endoscópica e cirurgia nos tumores T1 depende de fatores histológicos de risco: invasão da submucosa (T1b), grau de diferenciação elevado, invasão linfovascular e, no escamoso, a profundidade da invasão submucosa. Na presença destes fatores, o risco ganglionar torna a esofagectomia a opção mais segura.

Doença localizada ressecável: a esofagectomia e a multimodalidade

Para a doença localmente avançada mas ressecável (grosso modo, a partir de T2 ou com gânglios positivos), o pilar curativo é a esofagectomia, quase sempre precedida de tratamento neoadjuvante.

Quimiorradioterapia neoadjuvante (esquema CROSS): para carcinoma escamoso e adenocarcinoma, a estratégia mais consolidada é a quimiorradioterapia pré-operatória seguida de cirurgia. O ensaio CROSS estabeleceu o esquema de carboplatina e paclitaxel semanais concomitantes com radioterapia (41,4 Gy) durante cinco semanas, seguido de esofagectomia, com ganho de sobrevivência face à cirurgia isolada e benefício particularmente expressivo no carcinoma escamoso.

Quimioterapia perioperatória (esquema FLOT): alternativa preferencial para o adenocarcinoma do esófago distal e da JEG, com 5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatina e docetaxel administrados antes e depois da cirurgia, com base no ensaio FLOT4.

Imunoterapia adjuvante: doentes com carcinoma escamoso ou adenocarcinoma submetidos a quimiorradioterapia neoadjuvante e resseção, mas com doença residual (ypT+ e/ou ypN+, sem resposta patológica completa), beneficiam de nivolumab adjuvante por um ano, que prolongou a sobrevivência livre de doença no ensaio CheckMate 577.

Técnica cirúrgica: o que decide o cirurgião

A esofagectomia remove o esófago tumoral com margens generosas (dada a disseminação submucosa) e realiza linfadenectomia dos territórios em risco; a reconstrução faz-se preferencialmente com tubo gástrico ascendido, ou, em alternativa, com cólon. As abordagens principais:

• Ivor-Lewis (laparotomia/laparoscopia + toracotomia/toracoscopia direita, com anastomose intratorácica): adequada aos tumores do terço médio/inferior e JEG.
• McKeown (três campos: abdominal, torácico e cervical, com anastomose cervical): preferida em tumores mais proximais.
• Transhiatal (abdominal e cervical, sem toracotomia): evita a abertura do tórax, com linfadenectomia mediastínica mais limitada.

As abordagens minimamente invasivas (toracoscópica/laparoscópica) e assistidas por robô reduzem a morbilidade respiratória e a dor, mantendo o resultado oncológico em centros experientes. A cirurgia deve concentrar-se em centros de alto volume, associação bem estabelecida entre volume e melhores resultados.

Doença avançada: tratamento sistémico e paliação

Na doença metastática ou irressecável, o objetivo é prolongar a sobrevivência e controlar sintomas. O tratamento de primeira linha combina quimioterapia com base em platina e fluoropirimidina e, na maioria dos casos, imunoterapia anti-PD-1: pembrolizumab associado a quimioterapia demonstrou benefício de sobrevivência (KEYNOTE-590) e, no carcinoma escamoso, o nivolumab com quimioterapia ou com ipilimumab também prolongou a sobrevivência (CheckMate 648), com maior benefício em tumores com expressão de PD-L1. No adenocarcinoma HER2-positivo acrescenta-se trastuzumab.

A paliação da disfagia é uma prioridade e faz-se sobretudo pela colocação de prótese (stent) esofágica autoexpansível por via endoscópica, que restabelece rapidamente a deglutição, e/ou por radioterapia (externa ou braquiterapia). Estas medidas integram-se em cuidados de suporte precoces, incluindo apoio nutricional.