Neoplasias das vias biliares e do pâncreas

Da lesão precursora ao carcinoma

• O tumor nasce de lesões do epitélio ductal, a neoplasia intraepitelial pancreática, que progride de displasia de baixo grau para alto grau e depois para carcinoma invasivo, à semelhança da sequência adenoma-carcinoma do cólon.
• As mesmas mutações do carcinoma estão nas lesões precursoras, e acumulam-se com a atipia. A maioria dos tumores tem três ou mais.

• O tumor invasivo rodeia-se de uma reação desmoplásica densa: pouca celularidade, muito estroma. Por isso uma biópsia pode trazer só fibrose e parecer pancreatite crónica.
• Invasão perineural: o tumor infiltra os nervos retroperitoneais, e é essa a origem da dor epigástrica intensa, com irradiação dorsal.

Porque aparece a diabetes

• Há intolerância à glicose em cerca de 80% dos doentes e diabetes franca em cerca de 20%. A diabetes de início recente pode ser a primeira manifestação de um tumor ainda oculto.

Icterícia obstrutiva

• O tumor da cabeça comprime o colédoco intrapancreático: a bilirrubina conjugada reflui para o sangue.
• Daí a colúria (bilirrubina conjugada é hidrossolúvel e passa para a urina), a acolia (sem bilirrubina no intestino), o prurido e o padrão analítico colestático, com a fosfatase alcalina a subir antes da icterícia.
• A falta de bílis no intestino impede a absorção da vitamina K: o tempo de protrombina alonga-se na obstrução prolongada.

Sinal de Courvoisier

• Enunciado: numa icterícia obstrutiva, uma vesícula palpável e indolor aponta para uma causa que não é litiásica, habitualmente um tumor abaixo da entrada do canal cístico (cabeça do pâncreas, colangiocarcinoma distal, ampola).
• Porquê: na litíase do colédoco a vesícula costuma estar cronicamente inflamada e fibrosada e não distende; na obstrução maligna a pressão sobe lentamente e distende uma vesícula saudável.
• As exceções, nos dois sentidos:
  • Pode haver vesícula palpável sem tumor: obstruções benignas do colédoco também a produzem.
  • Pode não haver vesícula palpável com tumor: só se palpa em cerca de um quarto dos cancros do pâncreas, e não aparece quando a obstrução é acima do cístico. No colangiocarcinoma peri-hilar a vesícula está colapsada.

Laboratório

• Bilirrubina de predomínio conjugado e fosfatase alcalina elevadas confirmam a obstrução, sem dizer a causa. Tempo de protrombina alongado na obstrução prolongada.
• CA 19-9: sensibilidade de 70 a 80% e especificidade de 85 a 95% em doentes com sintomas.
  • Sobe também em cerca de 10% das doenças benignas do pâncreas, do fígado e das vias biliares, e a colestase e a colangite elevam-no, pelo que se interpreta com cautela enquanto a via biliar estiver obstruída.
  • Exige o antigénio de Lewis: é indetetável nos 5 a 10% de Lewis-negativos.
  • Não serve para rastreio nem para diagnóstico precoce. Serve para estadiar (valores acima de 1000 U/mL sugerem metástases ocultas), para o prognóstico e para o seguimento depois da cirurgia e sob quimioterapia.

Imagem

• No ictérico sem cálculos, o passo seguinte é a TC e não a CPRE. Sem icterícia, a TC é o primeiro exame.
• A TC falha pouco a doença irressecável (acerta em 90 a 95%) mas falha metástases hepáticas e peritoneais pequenas.
• A sensibilidade da TC desce para 65 a 75% nos tumores com menos de 2 cm.

Biópsia

• Não é obrigatória antes da duodenopancreatectomia num tumor ressecável com clínica e imagem típicas; uma biópsia negativa não impede a resseção.
• É obrigatória antes de qualquer quimioterapia (neoadjuvante ou paliativa) e quando a imagem sugere outra coisa (linfoma, tumor neuroendócrino, pancreatite autoimune).
• Via preferida: ecoendoscopia com punção.

Ressecabilidade

Decide-se na TC pela relação com as artérias (tronco celíaco, artéria mesentérica superior, artéria hepática comum) e com as veias (mesentérica superior e porta).

• A invasão venosa é mais tolerada do que a arterial, porque a veia se resseca e reconstrói desde que a confluência mesentérico-portal esteja permeável.
• Contraindicam a resseção: metástases hepáticas de qualquer tamanho, implantes peritoneais, gânglios celíacos invadidos.

Estadiamento TNM (8.ª edição)

• T1 até 2 cm, T2 de 2 a 4 cm, T3 acima de 4 cm, todos confinados ao pâncreas; T4 envolve o tronco celíaco, a mesentérica superior ou a hepática comum, seja qual for o tamanho.
• N1 de 1 a 3 gânglios regionais, N2 quatro ou mais.

Diagnóstico diferencial

• Coledocolitíase (dor tipo cólica, icterícia flutuante, cálculos na ecografia), colangiocarcinoma distal e carcinoma da ampola (mesma apresentação), pancreatite crónica com massa inflamatória, pancreatite autoimune, tumores neuroendócrinos, linfoma e metástases.

Cirurgia

• A resseção é a única via para a cura e faz-se em centros de grande volume: a mortalidade operatória fica abaixo de 5% onde o cirurgião faz mais de 15 por ano, e em cerca de 3% nas mãos de cirurgiões experientes.

• A duodenopancreatectomia remove a cabeça do pâncreas, o duodeno, o jejuno proximal, o colédoco distal, a vesícula, o antro gástrico (na forma clássica) e os gânglios regionais. A reconstrução faz-se com três anastomoses: pancreatojejunal, hepaticojejunal e gastrojejunal (ou duodenojejunal).
• A variante com preservação do piloro deixa o estômago inteiro e tem resultados oncológicos semelhantes.
• A invasão da veia mesentérica superior ou da porta não impede a resseção se a confluência estiver permeável: resseca-se e reconstrói-se, idealmente depois de neoadjuvância.
• Uma artéria hepática direita aberrante, a nascer da mesentérica superior, existe em cerca de 20% e tem de estar identificada na TC.
• Drenagem biliar antes da cirurgia só em casos selecionados: colangite, prurido intratável, hiperbilirrubinemia marcada ou cirurgia adiada pela neoadjuvância. Por rotina não traz benefício e aumenta as complicações.

Quimioterapia adjuvante

• Indicada em todos os doentes operados, qualquer que seja o estádio. Dura 6 meses.

• A quimiorradioterapia adjuvante não está recomendada.

Doença limítrofe e localmente avançada

• Limítrofe: quimioterapia neoadjuvante (FOLFIRINOX, ou gemcitabina com nab-paclitaxel), com quimiorradioterapia caso a caso, e cirurgia se não houver progressão. A neoadjuvância aumenta a resseção com margens livres e poupa uma cirurgia inútil aos doentes, até 20%, que revelam metástases na reavaliação.
• Localmente avançado: quimioterapia e reavaliação em reunião multidisciplinar a cada 2 a 3 meses; uma parte torna-se ressecável (cirurgia de conversão).

Doença metastática

• Mutação germinativa de BRCA (5 a 7% dos doentes caucasianos): quimioterapia com platina e manutenção com olaparib.
• Instabilidade de microssatélites ou défice de reparação de emparelhamento (menos de 1%): inibidores de checkpoint imunitário. Fusões de NTRK nos tumores sem mutação de KRAS: larotrectinib ou entrectinib.

Paliação

• Se a laparoscopia mostra metástases, não se faz laparotomia só para uma derivação biliar: coloca-se prótese endoscópica.
• Referenciação precoce aos cuidados paliativos e apoio nutricional.

Imagem

• Ressonância magnética com colangiopancreatografia é o exame preferido para caracterizar e vigiar: mostra melhor a comunicação com o canal pancreático e não irradia.
• A TC com protocolo pancreático tem precisão semelhante na caracterização.
• Ecoendoscopia para as lesões com sinais de preocupação: define nódulos murais (melhor com contraste) e permite punção.

Líquido do quisto

• Punção por ecoendoscopia só quando o resultado muda a conduta.
• CEA alto (200 ng/mL ou mais) aponta para lesão mucinosa; amilase alta para pseudoquisto; a citologia procura malignidade.

Sinais de alarme na neoplasia papilar mucinosa intraductal (recomendações europeias de 2018)

• Na colangiopancreatografia retrógrada, a mucina a sair por uma papila dilatada (papila em «olho de peixe») é quase diagnóstica.

• Vigilância: ressonância ou ecoendoscopia aos 6 meses no primeiro ano e depois anual, enquanto o doente for candidato a cirurgia. Vigia-se o pâncreas inteiro, porque também pode aparecer um adenocarcinoma à distância do quisto.
• Depois de ressecada, a neoplasia mucinosa quística sem invasão está curada e dispensa vigilância; a papilar mucinosa intraductal exige vigilância para toda a vida.
• Quisto indeterminado com menos de 15 mm e sem sinais de risco: reavaliar ao fim de 1 ano; se estável durante 3 anos, alargar para cada 2 anos.

Fatores de risco

• A maioria dos casos no Ocidente é esporádica, sem fator identificável.
• O denominador comum dos fatores conhecidos é a inflamação crónica do epitélio biliar e a estase.

Perfil molecular e alvos terapêuticos

• O intra-hepático de pequenos canais tem alterações próprias e muitas vezes acionáveis:
  • Mutações de IDH1 (e IDH2), em cerca de 8 a 18% dos intra-hepáticos.
  • Fusões de FGFR2, em 5 a 15% dos intra-hepáticos.
  • Mutações de BAP1.
• O intra-hepático de grandes canais e o extra-hepático têm mais KRAS e SMAD4; o TP53 aparece em todos.
• Amplificação de HER2 em 10 a 20% dos distais, peri-hilares e da vesícula.
• Cerca de metade dos intra-hepáticos tem uma alteração acionável, contra até 30% dos outros.

Imagem

• A imagem faz-se antes de qualquer prótese: a inflamação depois da drenagem esconde o tumor e altera a avaliação da sua extensão.
• Ecografia: nível da obstrução. Peri-hilar dá canais intra-hepáticos dilatados com colédoco e vesícula normais ou colapsados; distal dilata tudo, incluindo a vesícula.
• TC multifásica do tórax, abdómen e pélvis em todos: tumor, vasos, gânglios e metástases.
• Ressonância com colangiopancreatografia no peri-hilar e no intra-hepático: extensão ao longo dos canais e lesões satélites.
• PET-TC para gânglios e metástases à distância.
• CPRE ou colangiografia percutânea para escovado, biópsia e drenagem.

Marcadores e histologia

• CA 19-9 acima de 129 U/mL: sensibilidade de 79% e especificidade de 98%. Sobe também na colangite, na obstrução biliar e noutras neoplasias; não existe nos Lewis-negativos. O CEA e o CA 125 são inespecíficos.
• O escovado e a biópsia têm sensibilidade baixa, 15 a 60%. Mais de 80% das estenoses biliares indeterminadas acabam por ser malignas, e um doente com suspeita forte e tumor ressecável pode ir à cirurgia sem confirmação histológica.
• No intra-hepático, a biópsia mostra adenocarcinoma que pode ser metástase de outro primário: procura-se o tumor de origem.
• Perfil molecular de todos os tumores avançados, no início da primeira linha.

Classificação de Bismuth-Corlette (peri-hilar)

Diagnóstico diferencial das estenoses biliares

• Colangite associada a IgG4, estenose dominante da colangite esclerosante primária, síndrome de Mirizzi, colangite piogénica recorrente, colangiopatia isquémica e da hipertensão portal, cancro da vesícula e da cabeça do pâncreas.

Cirurgia

• A resseção R0 é o único tratamento curativo, em centros de grande volume (mortalidade hospitalar até 15%). Só cerca de um terço dos peri-hilares é operável à apresentação.

• Irressecabilidade: invasão da porta e da artéria hepática do lado do fígado que fica, sem reconstrução; extensão bilateral aos canais segmentares; metástases, incluindo gânglios além do ligamento hepatoduodenal.
• Fígado remanescente: mede-se por volumetria na TC; se ficar abaixo de 20% num fígado normal, 30% depois de quimioterapia ou 40% na cirrose, faz-se antes embolização portal do lado a ressecar, para hipertrofiar o outro.
• Drenagem biliar pré-operatória na colangite, antes de neoadjuvância ou de embolização portal, na desnutrição e na insuficiência hepática ou renal; drena-se o lobo que vai ficar.
• Transplante hepático em doentes selecionados com peri-hilar irressecável ou sobre colangite esclerosante primária, com menos de 3 cm e sem doença extra-hepática, depois de quimiorradioterapia neoadjuvante.

Adjuvância

• Capecitabina durante 6 meses (24 semanas) depois da resseção de colangiocarcinoma ou de carcinoma da vesícula.
• Não se recomenda neoadjuvância por rotina no tumor ressecável.

Doença avançada

Drenagem paliativa

• Distal: prótese metálica autoexpansível totalmente coberta, por CPRE. As de plástico não servem para paliação prolongada.
• Peri-hilar irressecável: prótese metálica não coberta, por CPRE ou por via percutânea, unilateral ou bilateral; drenar o suficiente para baixar a bilirrubina e permitir quimioterapia.

Fatores de risco

Porque dissemina cedo

• A parede da vesícula não tem muscularis mucosae nem submucosa, e os linfáticos só existem na subserosa. Os tumores que não passam a camada muscular quase não dão gânglios; os que a passam dão.
• As veias drenam diretamente para os segmentos IVb e V do fígado, onde a invasão é frequente.
• Drenagem linfática: gânglio do cístico, pericoledocianos e hilares, depois peripancreáticos, celíacos e mesentéricos superiores.

• Ecografia: parede espessada e irregular (acima de 3 mm) com vascularização, ou massa a substituir a vesícula; mostra invasão hepática, gânglios e dilatação biliar. Sensibilidade de 70 a 100%.
• TC para invasão local, gânglios e vasos; ressonância com colangiopancreatografia quando há dúvida sobre a extensão; ecoendoscopia para estadiar e puncionar.
• A biópsia não é necessária antes da cirurgia se o tumor parecer ressecável.

Pólipos da vesícula (recomendações europeias de 2022)

• Fatores de risco: mais de 60 anos, colangite esclerosante primária, origem asiática, pólipo séssil (incluindo espessamento focal da parede acima de 4 mm).
• Crescimento de 2 mm ou mais durante o seguimento leva a discussão sobre colecistectomia.

Vesícula de porcelana

• Calcificação da parede, visível até na radiografia simples. Já foi indicação absoluta de colecistectomia; com o risco hoje considerado pequeno, a vigilância é aceitável e a cirurgia decide-se com o doente, sobretudo se houver sintomas.

Diagnóstico diferencial

• Colecistite aguda e crónica, colecistite xantogranulomatosa, adenomiomatose, pólipos de colesterol, colangiocarcinoma peri-hilar, cancro do pâncreas.

Conduta pela profundidade

Carcinoma achado na colecistectomia

• É o cenário mais frequente: a histologia da peça revela um carcinoma depois de uma colecistectomia laparoscópica por litíase.
• T1a: a colecistectomia chega.
• T1b ou mais, sem metástases: reoperação com intenção radical, depois de estadiamento completo que inclua laparoscopia, com resseção do leito hepático e linfadenectomia. Na reoperação encontra-se doença residual no fígado em cerca de 10% dos T2 e 36% dos T3.

Depois da cirurgia e na doença avançada

• Adjuvância com capecitabina durante 6 meses, como no colangiocarcinoma.
• Doença avançada: gemcitabina com cisplatina e imunoterapia, com perfil molecular (HER2).
• Paliação da icterícia e da obstrução duodenal com próteses endoscópicas ou percutâneas.

• Carcinoma: duodenopancreatectomia. Se a histologia de uma excisão local mostrar invasão, o doente volta ao bloco para duodenopancreatectomia.
• Adenoma: a biópsia endoscópica falha o carcinoma em 25 a 56% dos casos. Adenomas pequenos (cerca de 2 cm ou menos), sem sinais de malignidade e sem invasão da parede na ecoendoscopia, podem ser excisados por endoscopia ou por duodenotomia.
• Na polipose adenomatosa familiar com lesões periampulares faz-se a duodenopancreatectomia clássica, sem preservação do piloro.
• Prognóstico: sobrevivência aos 10 anos de cerca de 35%, muito melhor do que a do adenocarcinoma do pâncreas, não só pelo diagnóstico mais precoce mas também pela biologia diferente.