Neoplasias das vias biliares e do pâncreas

Compreender a fisiopatologia destas neoplasias explica quase toda a clínica: a icterícia que domina o quadro é um problema mecânico de obstrução, o marcador CA 19-9 depende do sistema de grupos sanguíneos, e a agressividade do adenocarcinoma pancreático resulta de uma biologia particular que condiciona a cirurgia.

Sequência de progressão e biologia molecular

O adenocarcinoma ductal do pâncreas desenvolve-se por uma sequência de lesões precursoras, as neoplasias intraepiteliais pancreáticas (PanIN), que acumulam alterações genéticas de forma ordenada. A ativação do oncogene KRAS é o evento inicial e está presente em mais de 90% dos tumores, seguindo-se a perda de supressores tumorais CDKN2A (p16), TP53 e SMAD4/DPC4. A perda de SMAD4 associa-se a fenótipo mais metastático e a pior prognóstico. Uma característica biológica central é o estroma desmoplásico denso e hipovascular que envolve o tumor: esta reação fibrótica dificulta a chegada de fármacos, contribui para a quimiorresistência e explica, em parte, por que a doença é tão refratária. O tumor tem ainda neurotropismo marcado, invadindo os plexos nervosos peripancreáticos (origem da dor dorsal em cinturão) e linfotropismo e invasão vascular precoces, o que justifica a elevada taxa de doença já disseminada ao diagnóstico.

O colangiocarcinoma partilha o padrão de acumulação de mutações a partir de inflamação crónica do epitélio biliar. As formas intra-hepáticas apresentam com frequência fusões de FGFR2 e mutações de IDH1, alvos com terapêutica dirigida disponível, enquanto as extra-hepáticas se associam mais a KRAS e TP53. O denominador comum etiológico é a inflamação biliar crónica (colangite esclerosante, litíase, parasitas), que através de ciclos de lesão e regeneração favorece a transformação maligna, o mesmo princípio que liga a litíase de longa evolução ao carcinoma da vesícula.

Fisiopatologia da icterícia obstrutiva

A manifestação partilhada mais importante é a icterícia obstrutiva, e o seu mecanismo explica os achados laboratoriais e clínicos. Um tumor da cabeça do pâncreas, do hilo hepático ou do colédoco distal obstrui o fluxo de bílis, com acumulação retrógrada de bilirrubina já conjugada. Daí resulta:

• Hiperbilirrubinémia de predomínio conjugado (direto), hidrossolúvel, que passa para a urina e a torna escura (colúria).
• Acolia ou hipocolia fecal, por falta de estercobilina no intestino, dando fezes claras.
• Prurido, atribuído à retenção de sais biliares e de outros pruritogénios.
• Elevação desproporcionada da fosfatase alcalina e da gama-GT face às transaminases, o padrão bioquímico colestático.

A ausência de bílis no intestino tem uma consequência prática: a má absorção de gorduras e de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), sendo a carência de vitamina K responsável por coagulopatia com prolongamento do tempo de protrombina, corrigível com vitamina K parentérica, um pormenor com peso pré-operatório.

Sinal de Courvoisier

O sinal de Courvoisier traduz este mecanismo: perante icterícia obstrutiva com vesícula distendida, palpável e indolor, a causa provável é uma obstrução maligna do colédoco distal (tipicamente cancro da cabeça do pâncreas ou colangiocarcinoma distal), e não litíase. O raciocínio fisiopatológico é o de que, na litíase, a vesícula está previamente fibrosada por inflamação crónica e não distende; já uma obstrução maligna instala-se sobre uma vesícula prévia saudável, que se dilata perante a pressão biliar mantida. A regra tem exceções, mas o princípio (vesícula palpável indolor sugere obstrução neoplásica) mantém-se de elevado valor discriminativo.

Biologia do marcador CA 19-9

O CA 19-9 é um antigénio de Lewis expresso pelo epitélio biliar e pancreático e libertado em maior quantidade pelos tumores. A sua fisiopatologia tem duas implicações que caem com frequência:

• É falsamente elevado na colestase e na colangite, porque a própria obstrução e a inflamação aumentam a sua produção e reduzem a depuração; por isso o valor deve ser interpretado (ou reavaliado) após drenagem biliar e normalização da bilirrubina.
• É indetetável nos indivíduos com fenótipo Lewis negativo (cerca de 5 a 10% da população), que não sintetizam o antigénio, nos quais o marcador não serve para seguimento.

Por estas razões o CA 19-9 não é útil para rastreio, prestando-se antes a apoiar o diagnóstico em contexto adequado, a estimar prognóstico e a monitorizar a resposta ao tratamento e a recidiva.

A avaliação tem dois objetivos que devem ser perseguidos em paralelo: caracterizar o tumor e estabelecer o diagnóstico e, sobretudo, definir a ressecabilidade, porque é esta que separa o doente candidato a cirurgia curativa dos restantes. O erro comum é centrar tudo na obtenção de tecido e esquecer que, no cancro do pâncreas ressecável, a cirurgia não deve ser atrasada por uma biópsia.

Apresentação e primeira abordagem laboratorial

A icterícia obstrutiva indolor, muitas vezes com colúria, acolia e prurido, é a porta de entrada típica dos tumores da cabeça do pâncreas e das vias biliares. O emagrecimento e a dor dorsal sugerem doença mais avançada ou localização no corpo e cauda. O perfil analítico mostra padrão colestático (bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina e gama-GT elevadas). O CA 19-9 apoia o diagnóstico e serve de base para monitorização, mas interpreta-se com cautela: sobe falsamente na colestase, pelo que se valoriza melhor após drenagem biliar, e é inútil nos doentes Lewis-negativos.

Imagem: a TC com protocolo pancreático é o exame-chave

Na suspeita de neoplasia pancreática, o exame central é a tomografia computorizada com protocolo pancreático (multifásica, com fases arterial e venosa portal e cortes finos). O seu papel não é apenas detetar o tumor, mas estadiar e definir a ressecabilidade, avaliando a relação do tumor com os vasos e procurando metástases hepáticas e peritoneais. A colangio-RM caracteriza melhor a árvore biliar (essencial no colangiocarcinoma peri-hilar, para mapear a extensão ductal segundo Bismuth-Corlette) e as lesões hepáticas e quísticas.

A ecoendoscopia (EUS) complementa a TC: é o método mais sensível para pequenos tumores da cabeça, avalia a invasão vascular local e, sobretudo, permite biópsia por aspiração/agulha (FNA/FNB) com o menor risco de disseminação. A obtenção de tecido é obrigatória antes de quimioterapia, mas não deve atrasar a cirurgia num tumor claramente ressecável em doente operável: nesse cenário opera-se sem confirmação histológica prévia. A CPRE tem hoje papel sobretudo terapêutico (drenagem por prótese), não diagnóstico de rotina.

Estadiamento da ressecabilidade (NCCN)

A classificação da ressecabilidade do adenocarcinoma pancreático, definida pela NCCN (versão 2025) e usada de forma consensual, baseia-se na relação do tumor com os vasos: a artéria mesentérica superior (AMS), o tronco celíaco, a artéria hepática comum e o eixo venoso (veia porta e veia mesentérica superior, VMS). Esta categorização decide entre cirurgia imediata, terapêutica neoadjuvante ou tratamento sistémico paliativo.

O limiar prático a fixar é o de que o contacto arterial superior a 180° da circunferência marca a fronteira entre o borderline e o localmente avançado, e que o envolvimento venoso é, em geral, mais permissivo do que o arterial, porque a veia porta e a VMS podem ser ressecadas e reconstruídas. A ausência de contacto arterial e de contacto venoso significativo define o tumor ressecável.

Avaliação da extensão e do doente

Antes de propor cirurgia importa excluir doença oculta e confirmar que o doente a tolera:

• Metástases e carcinomatose: a TC toracoabdominopélvica exclui doença à distância; a laparoscopia de estadiamento deteta pequenas metástases peritoneais ou hepáticas não vistas na imagem, sobretudo em tumores do corpo/cauda, CA 19-9 muito elevado ou suspeita de carcinomatose, evitando laparotomias inúteis.
• Reserva funcional: avalia-se o estado geral, a nutrição e as comorbilidades; na hepatectomia major por colangiocarcinoma peri-hilar, estima-se o volume do fígado remanescente, recorrendo a embolização da veia porta para o hipertrofiar quando insuficiente.

Particularidades por localização

• Colangiocarcinoma peri-hilar (Klatskin): a colangio-RM mapeia a extensão ductal (Bismuth-Corlette I a IV); a icterícia é precoce e o estadiamento inclui a avaliação da invasão vascular hilar e da atrofia lobar.
• Colangiocarcinoma intra-hepático: apresenta-se como massa hepática; o diagnóstico diferencial com metástases e com carcinoma hepatocelular apoia-se no padrão de realce e, quando necessário, na biópsia.
• Carcinoma da vesícula: frequentemente incidental na peça de colecistectomia. Perante espessamento parietal focal, massa ou pólipo suspeito na ecografia, completa-se com TC/RM antes de qualquer gesto, para estadiar e planear a resseção alargada.

O tratamento organiza-se por uma decisão binária: a doença é ressecável com intenção curativa ou não. A resseção cirúrgica completa (R0) é a única via para cura, mas apenas uma minoria dos doentes a reúne ao diagnóstico. Nos restantes, o objetivo é o controlo sistémico e a paliação eficaz da obstrução. A decisão é sempre de equipa multidisciplinar.

Cirurgia do cancro do pâncreas

A operação segue a localização do tumor:

• Duodenopancreatectomia (operação de Whipple) para tumores da cabeça do pâncreas e do processo uncinado, e para o colangiocarcinoma distal e tumores periampulares. Remove a cabeça do pâncreas, o duodeno, a vesícula e o colédoco distal, o antro gástrico (na versão clássica) e gânglios regionais, com reconstrução por três anastomoses: pancreatojejunal, hepatojejunal e gastro/duodenojejunal. A variante com preservação do piloro tem resultados oncológicos equivalentes.
• Pancreatectomia distal com esplenectomia para tumores do corpo e cauda; a esplenectomia acompanha por razões oncológicas (drenagem linfática do hilo esplénico).
• Pancreatectomia total apenas em casos selecionados (envolvimento difuso), à custa de diabetes e insuficiência exócrina definitivas.

O objetivo técnico é a margem R0 com linfadenectomia regional adequada. A resseção e reconstrução da veia porta/VMS é aceitável quando permite atingir R0; já o envolvimento arterial extenso contraindica, em regra, a cirurgia de partida.

Quimioterapia: neoadjuvante, adjuvante e paliativa

O tratamento sistémico é parte integrante do plano curativo e do paliativo:

• Adjuvante (após resseção): o esquema mFOLFIRINOX é o padrão nos doentes com bom estado geral (com base no ensaio PRODIGE 24), melhorando a sobrevivência face à gemcitabina isolada. Alternativas nos menos aptos são a gemcitabina com capecitabina ou a gemcitabina em monoterapia.
• Neoadjuvante: indicada na doença borderline (para aumentar a probabilidade de resseção R0) e cada vez mais considerada na ressecável de alto risco, com esquemas tipo FOLFIRINOX, por vezes seguidos de radioterapia.
• Paliativa (doença avançada/metastática): as opções de primeira linha em doentes aptos são o FOLFIRINOX (ou o esquema NALIRIFOX, com irinotecano lipossómico, do ensaio NAPOLI-3) e a gemcitabina com nab-paclitaxel; a gemcitabina isolada reserva-se para os frágeis. Em portadores de mutação BRCA/PALB2 pondera-se manutenção com olaparib.

Cirurgia do colangiocarcinoma

A abordagem depende estritamente da localização:

• Intra-hepático: hepatectomia (resseção do segmento ou lobo afetado) com linfadenectomia; a extensão depende do volume tumoral e da reserva hepática.
• Peri-hilar (Klatskin): operação exigente que combina resseção da via biliar extra-hepática com hepatectomia major (habitualmente incluindo o lobo caudado) e reconstrução por hepaticojejunostomia; a extensão hepática guia-se pela classificação de Bismuth-Corlette. Pode exigir drenagem biliar e embolização portal pré-operatórias para garantir fígado remanescente funcional suficiente.
• Distal: duodenopancreatectomia (Whipple), à semelhança do tumor da cabeça do pâncreas.

No colangiocarcinoma ressecado, a capecitabina adjuvante é o padrão (ensaio BILCAP). Na doença avançada, o esquema de primeira linha passou a ser gemcitabina e cisplatina associadas a imunoterapia (durvalumab, do ensaio TOPAZ-1, ou pembrolizumab, do KEYNOTE-966), segundo as guidelines ESMO 2023 e da British Society of Gastroenterology 2024. Nas formas intra-hepáticas com alvos moleculares há terapêuticas dirigidas (inibidores de FGFR2 e de IDH1) em linhas subsequentes.

Cirurgia do carcinoma da vesícula

A conduta depende da profundidade (estádio T) e de o diagnóstico ser incidental:

• Tis e T1a (limitado à mucosa): a colecistectomia simples é curativa, desde que com margens livres.
• T1b e superior: indica-se colecistectomia alargada (radical), que acrescenta a resseção do leito hepático (segmentos IVb e V) e a linfadenectomia do pedículo hepático. Quando o carcinoma é descoberto incidentalmente na peça, procede-se a reoperação para completar a resseção (incluindo, se aplicável, os portais da laparoscopia inicial).

Paliação da obstrução biliar

Quando não há indicação cirúrgica curativa, a icterícia obstrutiva trata-se sobretudo por prótese biliar endoscópica por CPRE (metálica na doença maligna avançada, com maior permeabilidade), recorrendo à drenagem percutânea trans-hepática se o acesso endoscópico falhar. A obstrução duodenal por tumor da cabeça pode exigir prótese enteral ou gastrojejunostomia de derivação. A dor por invasão neural alivia com opioides e, em casos selecionados, com neurólise do plexo celíaco.