Neoplasia gástrica

A cascata de Correa como espinha dorsal

O modelo de Correa (1992) explica a génese do adenocarcinoma do tipo intestinal como uma sequência de lesões que decorre ao longo de décadas, cada etapa herdando o dano da anterior:

Mucosa normal → gastrite crónica não atrófica → gastrite crónica atrófica → metaplasia intestinal → displasia (neoplasia intraepitelial) → carcinoma invasor.

O motor inicial é a inflamação crónica desencadeada por Helicobacter pylori. A colonização persistente do antro provoca gastrite, e em hospedeiros suscetíveis a inflamação estende-se ao corpo (pangastrite), com destruição das glândulas oxínticas. A atrofia reduz a massa de células parietais e leva a hipocloridria, o que por sua vez altera o meio luminal: o pH mais alto favorece o supercrescimento bacteriano e a formação de compostos N-nitrosos genotóxicos a partir de nitratos da dieta. A metaplasia intestinal surge como resposta adaptativa, com substituição do epitélio gástrico por epitélio de tipo intestinal (células caliciformes). É neste terreno metaplásico que emerge a displasia, o verdadeiro precursor imediato do carcinoma, graduada em baixo e alto grau. A progressão não é inevitável, mas o risco acumulado justifica a vigilância das lesões precursoras.

Papel do H. pylori e dos fatores ambientais

O H. pylori não é apenas um irritante mecânico. As estirpes que expressam a proteína CagA injetam este fator na célula epitelial através de um sistema de secreção tipo IV, desregulando vias de proliferação e de adesão celular. A VacA induz vacuolização e apoptose. A inflamação crónica gera espécies reativas de oxigénio e de azoto que causam dano no DNA e instabilidade genómica. O sal da dieta amplifica o efeito ao lesar a barreira mucosa e potenciar a colonização; o tabaco contribui com carcinogénios adicionais. Um subgrupo de tumores é impulsionado pelo EBV, que através de hipermetilação extensa do genoma silencia genes supressores.

Duas vias moleculares distintas: intestinal e difuso

A dicotomia de Lauren tem tradução molecular. O tipo intestinal acumula alterações sequenciais em vias como TP53, APC e instabilidade cromossómica, coerente com a progressão gradual de Correa. O tipo difuso segue uma via diferente, centrada na perda de E-caderina (gene CDH1). A E-caderina é a molécula de adesão que mantém as células epiteliais unidas; a sua perda liberta as células, que passam a infiltrar isoladamente o estroma sem formar glândulas, originando o padrão de células em anel de sinete (núcleo empurrado para a periferia pela mucina intracelular) e a infiltração difusa da parede que caracteriza a linite plástica. Na forma hereditária, a mutação germinativa de CDH1 confere risco de cancro gástrico difuso ao longo da vida suficientemente elevado para justificar gastrectomia profilática.

Da fisiopatologia ao padrão de disseminação

Compreender a biologia explica o modo como o tumor se espalha, o que é decisivo para o estadiamento cirúrgico. A disseminação faz-se por quatro rotas:

• Extensão local, atravessando as camadas da parede (mucosa, submucosa, muscular própria, subserosa, serosa) até invadir estruturas vizinhas.
• Linfática, para os gânglios perigástricos e depois para as cadeias ao longo dos vasos do tronco celíaco, seguindo um padrão relativamente previsível que fundamenta a linfadenectomia sistemática.
• Hematogénica, sobretudo para o fígado através do sistema porta, e depois pulmão e osso.
• Transcelómica, com esfoliação de células para a cavidade peritoneal. Esta via é típica do tipo difuso e explica a carcinomatose peritoneal, a citologia peritoneal positiva e as metástases por gravidade (tumor de Krukenberg no ovário, prateleira de Blumer no fundo de saco).

O tipo difuso, por não formar glândulas coesas e por invadir através da submucosa, tem maior propensão à disseminação peritoneal e à citologia positiva, razão pela qual a laparoscopia de estadiamento tem um papel particularmente relevante nestes doentes. A previsibilidade da disseminação linfática, por outro lado, é o alicerce racional da linfadenectomia D2, que remove não só os gânglios perigástricos imediatos mas também as estações ao longo das artérias do tronco celíaco.

Sinais de alarme que obrigam a endoscopia

O adenocarcinoma gástrico é frequentemente silencioso na fase inicial, e os sintomas precoces (dispepsia, enfartamento, saciedade precoce) são inespecíficos. A chave clínica é reconhecer os sinais de alarme que num doente com queixas dispépticas impõem endoscopia digestiva alta sem demora, independentemente da idade:

• Perda de peso involuntária e anorexia
• Disfagia ou odinofagia (sugere tumor proximal ou da junção)
• Vómitos persistentes ou de retenção (sugere obstrução distal)
• Hemorragia digestiva (hematemese, melenas) ou anemia ferropénica inexplicada
• Massa epigástrica palpável
• Dispepsia de novo após os 55 anos

A regra examinável é direta: sinal de alarme = endoscopia digestiva alta (EDA) com biópsia. A EDA é o exame de eleição para o diagnóstico porque visualiza a lesão e permite colher tecido. Devem colher-se múltiplas biópsias (habitualmente seis a oito) dos bordos e do leito da lesão, porque em tumores ulcerados ou infiltrativos uma única amostra pode falhar. Na suspeita de linite plástica, em que a mucosa pode parecer superficialmente intacta, as biópsias convencionais são muitas vezes falsamente negativas e pode ser necessária biópsia profunda ou em túnel.

Sinais de doença avançada ao exame físico

Alguns achados semiológicos traduzem já disseminação e têm nome próprio, muito valorizados no exame:

• Gânglio de Virchow: adenopatia supraclavicular esquerda (drenagem do canal torácico).
• Nódulo da irmã Maria José (Sister Mary Joseph): nódulo periumbilical por metástase.
• Prateleira de Blumer (Blumer shelf): massa palpável no toque retal, no fundo de saco, por depósito peritoneal.
• Tumor de Krukenberg: metástase ovárica bilateral com células em anel de sinete.
• Gânglio de Irish: adenopatia axilar esquerda.

Confirmação histológica e biomarcadores

O diagnóstico é sempre histológico. Além de confirmar o adenocarcinoma e definir o tipo de Lauren e o grau, a peça de biópsia deve ser testada para biomarcadores que orientam o tratamento sistémico, sobretudo em doença avançada: HER2 (por imuno-histoquímica e, se equívoco, hibridização in situ), PD-L1 (com determinação do CPS), estado de instabilidade de microssatélites/MMR e, cada vez mais, Claudina 18.2. A pesquisa e o tratamento de H. pylori devem acompanhar o diagnóstico.

Estadiamento: o algoritmo que decide a cirurgia

Uma vez confirmado o carcinoma, o objetivo é definir o cTNM para escolher entre resseção endoscópica, cirurgia radical ou tratamento sistémico paliativo. A sequência lógica é a seguinte:

1. Tomografia computorizada (TC) tóraco-abdomino-pélvica com contraste. É o exame de base para pesquisar metástases à distância (fígado, pulmão, peritoneu volumoso) e adenopatias, e para uma avaliação inicial de T e N. Deteta doença metastática evidente que contraindica cirurgia com intenção curativa.

2. Ecoendoscopia (EUS). É o exame mais preciso para o estadiamento loco-regional (T e N), porque distingue as camadas da parede e mede a profundidade de invasão. É determinante para separar o tumor precoce (candidato a resseção endoscópica) do localmente avançado, e para orientar a decisão de quimioterapia perioperatória. Permite ainda punção aspirativa de adenopatias suspeitas.

3. Laparoscopia de estadiamento com citologia peritoneal. Complementa a imagiologia porque a TC não deteta de forma fiável a carcinomatose peritoneal de pequeno volume nem as metástases hepáticas superficiais. Está indicada nos tumores localmente avançados (a partir de cT3 ou N+) potencialmente ressecáveis, sobretudo do tipo difuso, e permite: inspecionar diretamente o peritoneu e a superfície hepática, e colher lavado peritoneal para citologia. A citologia positiva (Cyt+) é considerada doença metastática (classificada como M1 ou pelo menos como estádio equivalente a M1 na maioria dos sistemas), pelo que muda a estratégia mesmo na ausência de nódulos visíveis. A laparoscopia evita laparotomias não terapêuticas ao reclassificar como estádio IV doentes que pareciam ressecáveis.

4. PET-FDG. Papel seletivo, útil para caracterizar lesões equívocas ou pesquisar doença oculta; menos sensível no tipo difuso e mucinoso, que capta pouco.

Sistema de estadiamento TNM 8.ª edição

O estadiamento segue a classificação TNM da AJCC/UICC, 8.ª edição. Pontos examináveis:

• T traduz a profundidade de invasão na parede (T1a mucosa, T1b submucosa, T2 muscular própria, T3 subserosa, T4a serosa/peritoneu visceral, T4b estruturas adjacentes).
• N é baseado no número de gânglios envolvidos (N1: 1 a 2; N2: 3 a 6; N3a: 7 a 15; N3b: 16 ou mais), o que exige uma linfadenectomia adequada para um estadiamento fiável (recomendam-se pelo menos 16 gânglios examinados).
• A 8.ª edição introduziu categorias separadas clínica (cTNM), patológica (pTNM) e pós-neoadjuvante (ypTNM).
• Nos tumores da junção esofagogástrica, aplica-se a regra dos 2 cm da AJCC 8.ª edição: o tumor com epicentro até 2 cm no estômago e com envolvimento da junção esofagogástrica (Siewert I/II) estadia-se como esófago; o tumor com epicentro a mais de 2 cm no estômago (Siewert III) estadia-se e trata-se como estômago.

Princípio geral: o estadiamento comanda a decisão

A escolha terapêutica organiza-se em três grandes cenários, definidos pelo estadiamento: o carcinoma precoce (candidato a resseção endoscópica), o localmente avançado ressecável (quimioterapia perioperatória mais cirurgia radical) e a doença metastática (tratamento sistémico paliativo). A decisão deve ser tomada em reunião multidisciplinar.

Carcinoma gástrico precoce: resseção endoscópica

O carcinoma precoce define-se como tumor limitado à mucosa ou submucosa (T1), independentemente do estado ganglionar, embora a resseção endoscópica só seja apropriada quando o risco de metástase ganglionar é desprezível. A disseção endoscópica da submucosa (ESD) é preferível à mucosectomia (EMR) por permitir resseção em bloco de lesões maiores, com margens avaliáveis. Segundo as guidelines japonesas de ESD/EMR (2.ª edição, 2021), as indicações absolutas típicas incluem:

• Adenocarcinoma diferenciado, intramucoso (T1a), sem ulceração, de qualquer dimensão.
• Adenocarcinoma diferenciado, intramucoso, com ulceração, com dimensão até 3 cm.
• Adenocarcinoma indiferenciado, intramucoso, sem ulceração, com dimensão até 2 cm.

A peça é avaliada com critérios de cura (margens livres, ausência de invasão linfovascular, profundidade e tipo histológico dentro dos limites). Se a histologia final mostrar fatores de risco (invasão da submucosa profunda, invasão linfovascular, margem positiva), o doente deve ser referenciado para gastrectomia com linfadenectomia, porque a resseção local deixou de ser oncologicamente suficiente.

Cirurgia radical: extensão da gastrectomia

Na doença ressecável não precoce, a base curativa é a resseção gástrica com margens negativas mais linfadenectomia. A extensão da gastrectomia depende da localização e do tipo histológico:

• Gastrectomia subtotal (distal): preferível para tumores do antro e terço distal, desde que se consiga margem proximal adequada. Tem menor morbilidade e melhor qualidade de vida que a total, com equivalência oncológica quando a margem é atingível.
• Gastrectomia total: indicada para tumores do corpo proximal, cárdia ou quando a margem exigida obriga a remover todo o estômago, e no tipo difuso/linite plástica pela extensão infiltrativa.

A margem de resseção é um conceito examinável: exige-se margem macroscópica de cerca de 5 cm no tipo intestinal e mais alargada, cerca de 8 cm, no tipo difuso pela infiltração submucosa. A margem deve ser confirmada intraoperatoriamente por exame extemporâneo (congelação). A reconstrução mais comum após gastrectomia total é a ansa em Y de Roux.

Linfadenectomia D2: o padrão de referência

A extensão da linfadenectomia é um dos pontos mais cobrados. A nomenclatura baseia-se nas estações ganglionares:

• D1: gânglios perigástricos imediatos (estações 1 a 7).
• D2: D1 acrescido das estações ao longo das artérias do tronco celíaco (estações 8, 9, 11 e 12: hepática comum, tronco celíaco, esplénica e ligamento hepatoduodenal).

A linfadenectomia D2 é o padrão de referência para o cancro gástrico ressecável não precoce, recomendada pelas guidelines ocidentais (NCCN, ESMO) e asiáticas, por oferecer melhor controlo loco-regional e estadiamento fiável com morbilidade aceitável quando realizada por equipas experientes. A D2 moderna é poupadora de pâncreas e de baço: a esplenectomia e a pancreatectomia de rotina foram abandonadas por aumentarem complicações sem benefício. O ensaio JCOG0110 confirmou que a esplenectomia sistemática não melhora a sobrevivência em tumores proximais que não envolvem a grande curvatura. Para o carcinoma precoce, uma linfadenectomia mais limitada (D1 ou D1+) é suficiente.

Quimioterapia perioperatória: esquema FLOT

Para o adenocarcinoma ressecável a partir de cT2 ou N+, o padrão atual não é operar de imediato mas sim quimioterapia perioperatória, administrada antes e depois da cirurgia. O esquema de referência é o FLOT (5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatina e dotaxel), habitualmente 4 ciclos pré-operatórios e 4 pós-operatórios. O ensaio FLOT4 demonstrou superioridade do FLOT face aos esquemas anteriores (ECF/ECX), com melhoria da sobrevivência a 5 anos. A vantagem da abordagem perioperatória é dupla: reduz o estádio (facilitando a resseção R0) e trata precocemente a doença micrometastática. Em doentes submetidos a cirurgia sem quimioterapia neoadjuvante e com D2/R0, a alternativa é a quimioterapia adjuvante; a quimiorradioterapia adjuvante reserva-se sobretudo para linfadenectomia inferior a D2. Nos tumores da junção, a radioquimioterapia pré-operatória perdeu terreno para o FLOT com base em evidência recente.

Doença metastática e paliação

Na doença metastática (M1, incluindo citologia peritoneal positiva), o tratamento é sistémico e paliativo, com objetivo de prolongar a sobrevivência e controlar sintomas. A base é a quimioterapia com dupleto de fluoropirimidina e platina, personalizada pelos biomarcadores:

• HER2 positivo: acrescentar trastuzumab (ensaio ToGA).
• PD-L1 CPS elevado (a partir de 5): acrescentar imunoterapia anti-PD-1 (nivolumab) à quimioterapia (CheckMate 649).
• MSI-high: candidato preferencial a imunoterapia.

A cirurgia na doença metastática é seletiva e não curativa, reservada a complicações: hemorragia não controlável, obstrução (com opção de gastrojejunostomia de derivação ou prótese endoscópica) e perfuração. A gastrectomia paliativa de rotina não prolonga a sobrevivência e só se justifica para controlo sintomático específico.